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Implication d'un variant de la protéine RPL13 (eL13) dans le développement d'une maladie osseuse constitutionnelle
Les ribosomopathies sont des maladies génétiques rares résultant de défauts de formation et/ou de fonction du ribosome avec des manifestations tissu-spécifiques. Diverses mutations, pour la plupart de novo, dans le gène codant pour RPL13 (eL13), protéine de la sousunité 60S du ribosome, ont été mise...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Implication d'un variant de la protéine RPL13 (eL13) dans le développement d'une maladie osseuse constitutionnelle / Emilien Orgebin; sous la direction de Frédéric Lezot et de Marc Baud'huin |
| Publié : |
2023 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes Université : 2023 |
| Conditions d'accès : | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 26 juin 2026. |
| Sujets : |
| Résumé : | Les ribosomopathies sont des maladies génétiques rares résultant de défauts de formation et/ou de fonction du ribosome avec des manifestations tissu-spécifiques. Diverses mutations, pour la plupart de novo, dans le gène codant pour RPL13 (eL13), protéine de la sousunité 60S du ribosome, ont été mises en évidence et associées avec le développement d une maladie osseuse constitutionnelle de type chondrodysplasie. Nous avons émis l hypothèse que ces ribosomes mutants , ayant intégré un variant de RPL13 rallongé de 18 acides aminés, traduiraient de manière altérée certains transcrits clefs de la différenciation chondrogénique ce qui aurait pour effet de l accélérer et causer le phénotype observé chez les patients. L utilisation de divers modèles cellulaires ne nous a pas permis de valider cette hypothèse de manière non équivoque. D autre part, l introduction du variant de RPL13 n induisait pas d autre changement au niveau de la composition du ribosome tout en n altérant ni la traduction des divers transcrits testés, ni sa fidélité. Finalement, l étude d un modèle murin exprimant ce variant a permis de mettre en évidence un phénotype transitoire, soumis à une compensation, caractérisé par une mise en place précoce des processus de croissance. Ces travaux ont permis d élucider certains des mécanismes physiopathologiques induits par l expression du RPL13 variant améliorant ainsi la compréhension du rôle du ribosome dans la traduction et la biologie. Ribosomopathies are a group of rare genetic disorders arising from defects in the ribosome formation and/or function with tissuespecific manifestations. Various mutations, mostly de novo, in the gene encoding for RPL13 (eL13), protein of the 60S ribosomal sub-unit, have been described and associated with the onset of a bone constitutional disease type chondrodysplasia. We have hypothesized that mutant ribosomes, which have integrated 18 amino acids longer RPL13, would translate in an altered way some key mRNA of chondrogenic differentiation leading to an acceleration of the latter causing patients phenotype. Using different cell models didn t permit to unequivocally validate this hypothesis. Moreover, RPL13 variant integration into the ribosome didn t change its composition neither affected translation of tested transcripts nor its fidelity. Finally, a mouse model expressing this variant exhibited a transient phenotype, subjected to compensation, characterized by the precocious setting up of growth processes. This work permited to elucidate some physiopathological mechanisms caused by RPL13 variant expression leading to a better understanding of the ribosome s role in translation and biology. |
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| Variantes de titre : | Involvement of RPL13 (eL13) protein variant in the onset of a bone constitutional disease |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes) Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pierre-Emmanuel Gleizes (Président du jury) ; Marie-Françoise Heymann (Membre(s) du jury) ; Christine Allmang-Cura, Laurence Legeai-Mallet (Rapporteur(s)) |
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