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Functional genomics in a diagnostic setting : ANEVA-DOT pipeline refinement and application to the Congenital Heart Disease GEnetic NEtwork Study cohort
Introduction : Une approche récente pour la priorisation de gènes est d'intégrer les informations génomiques fonctionnelles sous forme d'expression allélique obtenues à partir de tissus pertinents pour la pathologie étudiée avec des données génomiques. Mohammadi et al. ont développé l'...
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| Auteurs principaux : | , , |
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| Collectivités auteurs : | , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Functional genomics in a diagnostic setting : ANEVA-DOT pipeline refinement and application to the Congenital Heart Disease GEnetic NEtwork Study cohort / Martin Broly; sous la direction de Tuuli Lappalainen |
| Publié : |
Nantes :
Université de Nantes
, 2021 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Reproduction de : | Reproduction numérique de l'original imprimé datant de 2020 |
| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Biologie médicale : Nantes : 2020 |
| Conditions d'accès : | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 02-11-2021. |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
Functional genomics in a diagnostic setting |
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| 230 | |a Données textuelles | ||
| 303 | |a Description d'après la consultation, 2021-01-12 | ||
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| 314 | |a Autre(s) contribution(s) : Stéphane Bézieau (Président du jury) | ||
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| 325 | 1 | |a La thèse papier est la seule version officielle | |
| 328 | 0 | |z Reproduction de |b Thèse d'exercice |c Médecine. Biologie médicale |e Nantes |d 2020 | |
| 330 | |a Introduction : Une approche récente pour la priorisation de gènes est d'intégrer les informations génomiques fonctionnelles sous forme d'expression allélique obtenues à partir de tissus pertinents pour la pathologie étudiée avec des données génomiques. Mohammadi et al. ont développé l'ANalyse de la VAriation d'Expression (ANEVA) pour quantifier les variations de dosage génique à partir de données d'expression allélique au sein d'une population et ont proposé un cadre analytique permettant d'utiliser ces estimations de variation dans un test de dosage aberrant (ANEVA-DOT). L'objectif de ce travail était premièrement d'améliorer la précision du pipeline ANEVA-DOT en utilisant phASER pour la génération des données d'expression alléliques. Deuxièmement, nous avons testé ce nouveau pipeline dans une cohorte de patients atteints de cardiopathies congénitales pour lesquels aucun diagnostic n'a été proposé jusqu'ici afin d'identifier des variants responsables de leurs pathologies. Matériel et méthodes : Des données transcriptomiques ont été générées à partir de 257 échantillons de tissus cardiaque récupérés après réparation chirurgicale de pathologies cardiaques congénitales et le séquençage de l'exome ou du génome entier a été réalisé pour les 220 patients correspondants. Les données d'expression alléliques ont été générées soit à l'aide du logiciel ASEReadCounter de la suite logicielle GATK, soit à l'aide du logiciel phASER puis analysées. Résultats : phASER permet de tester un plus grand nombre de gènes par échantillon et une plus grande proportion de gènes déjà connus pour être responsables de pathologies cardiaques congénitales comparé à ASEReadCounter. De plus, phASER rapporte un plus faible nombre de gènes ayant une expression aberrante par échantillon et limite la proportion de gènes ayant fréquemment une expression aberrante. Les gènes ayant une expression aberrante sont enrichis de variants rares et délétères. L'utilisation du pipeline phASER - ANEVA-DOT a montré une bonne précision pour la détection de gènes portant des variants pathogènes et a permis de réaliser un nouveau diagnostic probable ainsi que d'identifier plusieurs variants nécessitant des explorations complémentaires. Discussion : phASER - ANEVA-DOT est plus précis que les méthodes précédentes et efficace pour prioriser les gènes potentiellement impliqués en pathologie. Cet outil peut être incorporé dans les pipelines analytiques diagnostiques afin d'utiliser les données transcriptomiques plus efficacement. | ||
| 330 | |a Introduction: One recent approach to gene prioritization is to integrate functional genomic information in the form of allele-specific expression (ASE) obtained from disease-relevant tissues with genomic data. Mohammadi et al. introduced the ANalysis of Expression Variation (ANEVA) to quantify genetic variation in gene dosage from allelic expression data in a population and developed a framework to use these variance estimates in a dosage outlier test (ANEVA-DOT). The purpose of this work was first to improve the ANEVA-DOT pipeline's accuracy by using phASER for ASE data generation. Second, we apply this novel framework to a cohort of previously undiagnosed patients with congenital heart diseases in order to identify variants responsible for the patient's disease. Material and methods: RNA-seq data was generated from 257 heart tissue samples obtained from surgery-related discarded tissue and whole exome or genome sequencing was performed for the 220 corresponding patients. ASE data was generated either using the Genome Analysis ToolKit (GATK) ASEReadCounter utility or phASER and subsequently analysed. Results: phASER allows for testing of a larger number of genes per sample and a larger proportion of genes previously implicated in congenital heart diseases compared with ASEReadCounter. Besides, phASER reports a lower number of outlier genes per sample and lowers the proportion of frequent outlier genes. Outlier genes are enriched for rare and deleterious variants. Using the phASER -ANEVA-DOT pipeline showed accuracy in detecting genes with pathogenic variants and led to one potential new diagnosis and the identification of several variants marked for follow-up. Discussion: phASER - ANEVA-DOT is more accurate than previous methods and effective for gene-prioritization. This framework can be incorporated in rare disease diagnostic pipelines to use RNA-sequencing data more effectively. | ||
| 337 | |a Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF | ||
| 371 | 0 | |a Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 02-11-2021 | |
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| 541 | | | |a Utilisation de la génomique fonctionnelle dans un contexte diagnostique : amélioration du pipeline ANEVA-DOT et application à une cohorte de patients atteints de pathologies cardiaques congénitales |z fre | |
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