Couplages moléculaires à l'origine de la dépendance au potentiel des canaux KCNQ1 et hERG
Le syndrome du QT long est une anomalie de la repolarisation cardiaque provoquant des troubles du rythme et parfois la mort subite. Il existe sous 2 formes : congénitale et acquise. La forme congénitale est le plus souvent due à une dysfonction d'un canal potassique à 6 domaines transmembranair...
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Format : | Thèse ou mémoire |
Langue : | français |
Titre complet : | Couplages moléculaires à l'origine de la dépendance au potentiel des canaux KCNQ1 et hERG / Frank Choveau; sous la direction de Gildas Loussouarn |
Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2009 |
Description matérielle : | 1 vol. (117 f.) |
Note de thèse : | Thèse de doctorat : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Biophysique et physiologie : Nantes : 2009 |
Sujets : | |
Documents associés : | Reproduit comme:
Couplages moléculaires à l'origine de la dépendance au potentiel des canaux KCNQ1 et hERG |
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330 | |a Le syndrome du QT long est une anomalie de la repolarisation cardiaque provoquant des troubles du rythme et parfois la mort subite. Il existe sous 2 formes : congénitale et acquise. La forme congénitale est le plus souvent due à une dysfonction d'un canal potassique à 6 domaines transmembranaires dépendant du potentiel : KCNQ1. Actuellement, les mécanismes moléculaires régissant la sensibilité au potentiel de ce canal ne sont pas clairement identifiés. Nous montrons que la boucle S4-S5 est un ligand qui se fixe sur le domaine S6 stabilisant la fermeture du canal : des peptides mimant la boucle S4-S5 inhibent l activité de KCNQ1. A l'opposé, ceux mimant le domaine S6 l'activent. L'activité accrue de KCNQ1 induite par les peptides S6 pourrait compenser la dysfonction du canal observée dans le syndrome du QT long et donc représenter une nouvelle thérapie. L'inhibition du canal potassique hERG par de nombreux médicaments à visée non cardiaque peut induire la forme acquise du QT long. Cette inhibition serait favorisée par le piégeage de ces molécules dans le pore du canal suite à la fermeture de la porte d'activation. Nous avons bloqué la porte d'activation à l'état ouvert pour évaluer cette hypothèse. De plus, si l'activation et l'inactivation sont couplées, une inhibition réduite de hERG pourrait être due à l'inactivation et non pas l'activation. Nous montrons que (i) l'activation et l'inactivation sont deux processus distincts, et que (ii) la sensibilité de hERG n'est pas réduite par le blocage de la porte d'activation, infirmant l'hypothèse du piégeage. | ||
330 | |a The long QT syndrome is a cardiac abnormality of cardiac leading to altered ventricular repolarization that can lead to arrhythmias, and sudden death. This syndrome exists in 2 forms: congenital and acquired. The congenital form is mostly due to a dysfunction of the six-transmembrane-domain voltage-gated potassium channel: KCNQ1. Currently, the molecular mechanisms controlling the voltage-dependency of KCNQ1 are not clearly identified. We show that the S4-S5 linker acts as a ligand binding to the S6 and stabilizing the channel closed state: peptides mimicking the S4-S5 linker inhibit KCNQ1 whereas those mimicking the S6 domain increase upregulate KCNQ1 activity. This increase in KCNQ1 activity by S6 peptides could compensate for the channel dysfunction observed in the long QT syndrome and thus represent a new therapytherapeutic approach. Off target inhibition of hERG potassium channel by many drugs can induce the acquired form of the long QT syndrome. This inhibition may be favored by the trapping of these molecules in the channel pore of the channel following the closure of the gate activation. To check this hypothesis, we blocked this gate in the open state. Moreover, if the activation and inactivation are coupled, a reduced inhibition of hERG may be due to inactivation rather than activation. We show that (i) activation and inactivation are not coupled, and that (ii) stabilizing of the activation gate is responsible for this inhibition. | ||
456 | | | |0 158894278 |t Couplages moléculaires à l'origine de la dépendance au potentiel des canaux KCNQ1 et hERG |b Ressource électronique |f Frank Choveau |c [S.l.] |n [s.n.] |d 2009 | |
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