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Conséquences moléculaires et cellulaires des mutations de la filamine A associées à une dystrophie valvulaire héréditaire
Le gène FLNA est le premier identifié dans une dystrophie valvulaire myxoïde liée au chromosome X (XMVD) qui se traduit par un allongement des valvules mitrales et un remodelage de leur matrice extracellulaire (MEC). Ce gène code pour la filamine A (FlnA), une protéine du cytosquelette qui participe...
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Ce gène code pour la filamine A (FlnA), une protéine du cytosquelette qui participe à l'organisation du réseau orthogonal d'actine et de multiples voies de signalisation intracellulaire. Le but de mon travail a été 1) d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires des mutations de la FlnA associées à la XMVD 2) des modifications d'interaction avec des protéines partenaires de la FlnA. J’ai établi des lignées stables exprimant les FlnA wild-type ou mutantes (FlnA-G288R et P637Q) dans des cellules de mélanome déficientes en FlnA. Les lignées exprimant les FlnA mutantes présentent des défauts d'étalement, d'adhésion et de migration cellulaire. Les mutations de la FlnA induisent une diminution de l'expression de l'intégrine β1 (ITGβ1), de sa localisation à la membrane et de sa stabilité sans modification du niveau d'ARNm. De plus elles limitent la capacité des cellules à organiser la MEC (fibronectine). La deuxième partie de l’étude m’a permis d'identifier de nouveaux partenaires de la FlnA dans les régions où sont localisées les mutations. J’ai identifié les actinines-1 et -4 et la PTPN12 qui participent à la régulation des points focaux d'adhésion cellulaire. En conclusion mes travaux m’ont permis d’esquisser des mécanismes potentiels dans le développement de la XMVD. En réduisant l'expression des ITGβ1 les mutations modifieraient la mécanotransduction et de la réponse aux chémokines (TGFβ) des cellules interstitielles de valves qui organisent leur MEC 4e de couverture. FLNA gene is the first identified in X linked myxomatous valvular dystrophy which show lengthening of mitral valve leaflets and extracellular matrix (ECM) remodeling. This gene encodes filamin A (FlnA) a cytoskeleton protein which participate in organization of orthogonal actin network and multiple intracellular signaling. The aim of this work has been 1) identify molecular and cellular mechanisms of FlnA mutations associated with XMVD 2) modifications of interaction with proteins partners of FlnA. I have established stable cell lines expressing FlnA wild-type or mutants (FlnA-G288R or P637Q) in melanoma deficient FlnA cells. Mutants FlnA cell lines develop defects of spreading, adhesion and cell migration. Mutations of FlnA involved in decrease β1 integrin expression, it localization at the membran and it stability since level mRNA modification. Moreover they limit cell capacities of ECM organization. A second part of this study allow me to identify news partners of FlnA on region of mutations locations. I has identified actinin1/4 and PTPN12 which participate at the regulation of cellular focal adhesion points. In conclusion my works permit to draft potentials mechanisms in the development of XMVD. In reducing ITGβ1 expression mutations could alter the mechanotransduction and the response of chemokines (TGFβ) of valve interstitials cells which organize their ECM. 4e de couverture. Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (BS 502) Autre(s) contribution(s) : Hervé Le Marec (Président du jury) ; Pierre Lutz (Membre du jury) ; Corinne Albigès-Rizo, Marie-Paule Jacob (Rapporteurs) 441092104:780687434 Titre temporairement indisponible à la communication (IdRef)167675583 http://www.idref.fr/167675583/id Valvulopathies. ram (IdRef)03114893X http://www.idref.fr/03114893X/id Intégrines. ram (IdRef)027253139 http://www.idref.fr/027253139/id Thèses et écrits académiques. ram (IdRef)121806405 http://www.idref.fr/121806405/id Mérot, Jean. ths. Directeur de thèse (IdRef)09523084X http://www.idref.fr/09523084X/id Schott, Jean-Jacques (19..-..; chercheur en cardiologie). ths. Directeur de thèse (IdRef)060245719 http://www.idref.fr/060245719/id Le Marec, Hervé. 956. Président du jury de soutenance (IdRef)120416026 http://www.idref.fr/120416026/id Lutz, Pierre (19..-....; biologiste). opn. Membre du jury (IdRef)081494386 http://www.idref.fr/081494386/id Albiges-Rizo, Corinne (19..-....; auteure en biologie moléculaire). 958. Rapporteur de la thèse (IdRef)073431427 http://www.idref.fr/073431427/id Jacob, Marie-Paule. 958. Rapporteur de la thèse (IdRef)026403447 http://www.idref.fr/026403447/id Université de Nantes (1962-2021). dgg. Organisme de soutenance (IdRef)033124884 http://www.idref.fr/033124884/id Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques. dgg. Organisme de soutenance (IdRef)132250160 http://www.idref.fr/132250160/id École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021). dgg. 996. Organisme de soutenance. Ecole doctorale associée à la thèse Conséquences moléculaires et cellulaires des mutations de la filamine A associées à une dystrophie valvulaire héréditaire / Aurélie Lardeux Nantes : Université de Nantes (ABES)268580170 |
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