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Implémentation du haut débit dans l'identification des causes moléculaires de la déficience intellectuelle
La déficience intellectuelle (DI) touche environ 1% de la population. La DI est très hétérogène sur le plan génétique puisque plus de 1000 gènes ont été identifiés jusqu’à présent. Le séquençage haut débit de l’ADN permet aujourd’hui d’analyser la totalité des gènes d’un individu (exome) ou la total...
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| spelling | (IdRef)191045713 http://www.idref.fr/191045713/id Cogné, Benjamin (1986-....). aut. Auteur Implementation of high-throughput sequencing for the identification of the molecular basis of intellectual disability. eng Implémentation du haut débit dans l'identification des causes moléculaires de la déficience intellectuelle / Benjamin Cogné ; sous la direction de Stéphane Bézieau et de Bertrand Isidor. Données textuelles. 2019. txt rdacontent c rdamedia b isbdmedia ceb RDAfrCarrier Titre provenant de l'écran-titre. Thèse de doctorat : Génétique, Génomique, Bioinformatique : Nantes : 2019 La déficience intellectuelle (DI) touche environ 1% de la population. La DI est très hétérogène sur le plan génétique puisque plus de 1000 gènes ont été identifiés jusqu’à présent. Le séquençage haut débit de l’ADN permet aujourd’hui d’analyser la totalité des gènes d’un individu (exome) ou la totalité de son génome. Ces approches représentent donc une opportunité pour apporter un diagnostic aux patients atteints de DI et leurs famillles et pour identifier de nouveaux gènes responsables de DI. Dans un premier temps, nous avons mis en place l’exome en diagnostic au CHU de Nantes. L’analyse d’une cohorte de 424 cas index a permis de poser un diagnostic dans 38,4% des cas. Nous avons ainsi confirmé l’efficacité de l’exome dans le diagnostic étiologique de la DI. Des analyses d’exomes en trio au sein du protocole de recherche HUGODIMS nous ont ensuite permis d’identifier 24 patients porteurs de variants faux-sens de novo dans un nouveau gène, TRRAP, avec un phénotype variable allant de la DI isolée à l’autisme avec ou sans DI jusqu’à des formes syndromiques avec malformations. Certains patients restent cependant sans diagnostic après une analyse d’exome. Nous avons donc réalisé 7 génomes en trio et nous avons identifié avec certitude la cause génétique pour 4 patients. L’étude du génome représente donc l’avenir proche du diagnostic de la DI et de la recherche de nouveaux gènes responsables de DI, mais des défis technologiques subsistent pour traiter ces données notamment en terme de stockage informatique et d’analyses bio-informatiques. Intellectual disability (ID) as a worldwide prevalence of about 1%. Genetics causes of ID are very heterogeneous and more than 1000 genes have been identified so far. Recent advances in DNA high-throughput sequencing allow now to sequence all the genes of an individual (exome) or its whole genome. Those approaches are thus an opportunity to increase the efficiency of the diagnosis of ID and for the identification of new disease-causing genes. First, we implemented exome sequencing in a diagnostic setting at the Nantes university hospital. We analyzed 424 probands and we solved 38.4% of cases, confirming the efficiency of exome sequencing for reducing diagnostic odyssey. Trio exome analysis then allowed us to identify 24 patients carrying de novo missense variants in a new genes, TRRAP, with a phenotype ranging from isolated ID or autism to a syndromic disorder with malformations. Given that about half of the patients remain without a diagnosis after exome analysis, we sequenced 7 genomes in trio. We found the molecular cause for 4 of those patients. Genome sequencing thus represents the near future for the diagnosis of ID and to uncover new disease-causing genes, but technological challenges still need to be addressed, notably in term of informatics storage and bioinformatics analysis. Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF. Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Thomas Bourgeron (Président du jury) ; Amélie Piton, Sylvie Odent, Pascale Saugier-Veber (Membre(s) du jury) (IdRef)027809307 http://www.idref.fr/027809307/id Déficience intellectuelle. ram (IdRef)033308659 http://www.idref.fr/033308659/id Génome humain. ram (IdRef)069395721 http://www.idref.fr/069395721/id Bioinformatique. ram -- (IdRef)027253139 http://www.idref.fr/027253139/id Thèses et écrits académiques. ram (IdRef)098026410 http://www.idref.fr/098026410/id Bézieau, Stéphane (1966-....; chercheur en génétique). ths. Directeur de thèse (IdRef)09449682X http://www.idref.fr/09449682X/id Isidor, Bertrand (1976-). ths. Directeur de thèse (IdRef)119761955 http://www.idref.fr/119761955/id Bourgeron, Thomas (1965-....; généticien). 956. Président du jury de soutenance (IdRef)092084664 http://www.idref.fr/092084664/id Piton, Amélie (1978-....). opn. Membre du jury (IdRef)059937173 http://www.idref.fr/059937173/id Odent, Sylvie. opn. Membre du jury (IdRef)074101986 http://www.idref.fr/074101986/id Saugier-Veber, Pascale (1963-....; enseignante-chercheuse). opn. Membre du jury (IdRef)026403447 http://www.idref.fr/026403447/id Université de Nantes (1962-2021). dgg. Organisme de soutenance (IdRef)221707778 http://www.idref.fr/221707778/id École doctorale Biologie-Santé (Nantes). 996. Ecole doctorale associée à la thèse (IdRef)190708026 http://www.idref.fr/190708026/id L'Institut du Thorax (Nantes). 981. Laboratoire associé à la thèse PDF 15563787 http://www.theses.fr/2019NANT1013/document Accès au texte intégral https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=26c35260-140f-4941-aa25-3a4f5adedc4d http://www.theses.fr/2019NANT1013/abes |
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