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Résistance au témozolomide dans le glioblastome multiforme : rôle de l'induction du HBEGF
Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale hautement réfractaire au traitement. Ces dernières années l'utilisation du témozolomide (TMZ), un agent alkylant, couplé à la radiothérapie a permis d'augmenter la survie des patients mais celle-ci reste en moyenne inférieure à un a...
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Globalement, nos résultats identifient Bak comme l'inducteur principal de l'apoptose après un traitement par le TMZ, proposent un nouveau mécanisme de dégradation de Mcl-1 et mettent en avant un rôle du HBEGF dans la réponse au traitement indépendamment de son récepteur EGFR. De plus, ils identifient BAG-1 comme partenaire privilégié du HBEGF et l'implique dans la régulation de Mcl-1 par sa déubiquitinase USP9X. Glioblastoma multiforme (GBM) is a cerebral tumor highly refractory to treatment. Over the past years the akylating agent temozolomide (TMZ) associated with radiotherapy has improved the survival of patients but overall survival is still inferior to one year. During this thesis, we first examine the role of pro-apoptotic proteins Bax and Bak in TMZ-induced apoptosis and highlighted the major role of Mcl-1/Bak axis in TMZ mediated apoptosis. The tyrosine kinase receptor EGFR is implicated in primary GBMs oncogenesis (35-45% of amplification) and in resistance to treatment. Then we analyzed expression of EGFR ligands and founded an up-regulation of HBEGF in response to TMZ in two cell lines without expression of the repair enzyme MGMT the main resistance factor to TMZ. Counter-intuitively HBEGF is not involved in resistance but in TMZ-induced Mcl-1 degradation. This role is independent of EGFR activity. Implication of HBEGF in Mcl-1 degradation has no effect on caspases activity after TMZ treatment. Among the few known intracellular partners of HBEGF the chaperone protein BAG-1 is implicated in Mcl-1 expression maintenance. Indeed BAG-1 regulates Mcl-1 through its deubiquitinase USP9X. TMZ enable HBEGF/BAG-1 interactions and disable USP9X/Mcl-1 interactions. Our results then identify Bak as the main apoptosis inducer in response to TMZ, propose a new mechanism for the induced degradation of Mcl-1 and highlight a new role of HBEGF independently of its receptor EGFR. Moreover they identify BAG-1 as a favored partner of HBEGF and implicate it in Mcl-1 regulation via its deubiquitinase USP9X. La thèse papier est la seule version officielle. Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF. École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) (IdRef)034195718 http://www.idref.fr/034195718/id Glioblastome. ram (IdRef)092800467 http://www.idref.fr/092800467/id Témozolomide. ram (IdRef)184187370 http://www.idref.fr/184187370/id Facteur de croissance de type EGF liant l'héparine (IdRef)040839486 http://www.idref.fr/040839486/id Dissertation universitaire. fmesh (IdRef)033816913 http://www.idref.fr/033816913/id Apoptose. ram (IdRef)184183529 http://www.idref.fr/184183529/id Protéine Mcl-1 (IdRef)040839486 http://www.idref.fr/040839486/id Dissertation universitaire. fmesh (IdRef)027253139 http://www.idref.fr/027253139/id Thèses et écrits académiques. ram (IdRef)076137252 http://www.idref.fr/076137252/id Vallette, François (chercheur). ths. Directeur de thèse (IdRef)095306005 http://www.idref.fr/095306005/id Gratas-Rabbia-Ré, Catherine (19..-....; MCU-PH Inserm Nantes). ths. Directeur de thèse (IdRef)026403447 http://www.idref.fr/026403447/id Université de Nantes (1962-2021). dgg. Organisme de soutenance (IdRef)076954927 http://www.idref.fr/076954927/id Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes). 985. Autre partenaire associé à la thèse (IdRef)132250160 http://www.idref.fr/132250160/id École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021). 996. Ecole doctorale associée à la thèse Résistance au témozolomide dans le glioblastome multiforme : rôle de l'induction du HBEGF / Quentin Séry [S.l.] : [s.n.], 2014 1 vol. [166] f. (ABES)185302998 PDF 5075 Ko https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=362effa8-bfad-466c-a23f-cca177c08184 Accès au texte intégral de la thèse |
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