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Cardiac Structural and Functional Consequences of the Desmin p.R406W Mutation
La myopathie liée à la desmine, ou desminopathie, est une maladie génétique rare causée par des mutations dans le filament intermédiaire de la desmine. La desmine relie plusieurs composants de la cellule, notamment l'appareil contractile, et positionne les organites à l'intérieur des cellu...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | anglais |
| Titre complet : | Cardiac Structural and Functional Consequences of the Desmin p.R406W Mutation / Michelle Geryk; sous la direction de Flavien Charpentier |
| Publié : |
2024 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie Cellulaire, Biologie du Développement : Nantes Université : 2024 |
| Sujets : |
| Résumé : | La myopathie liée à la desmine, ou desminopathie, est une maladie génétique rare causée par des mutations dans le filament intermédiaire de la desmine. La desmine relie plusieurs composants de la cellule, notamment l'appareil contractile, et positionne les organites à l'intérieur des cellules, y compris le noyau et les mitochondries. La desminopathie est le plus souvent associée à une myopathie squelettique et/ou cardiaque et à la formation d'agrégats intracellulaires. Plus de 70 mutations ont été signalées le long du gène de la desmine qui code pour les 470 acides aminés des filaments de desmine. Bien que de nombreuses études se soient concentrées sur ces mutations au fil des ans, le mécanisme précis de la relation structure-fonction de la desmine dans les cardiomyocytes n'a pas encore été élucidé. Le test génétique d'une patiente présentant des antécédents cardiaques complexes, notamment une mort subite cardiaque, une dépression persistante du segment ST sur l'ECG et des orages rythmiques, a révélé une mutation de la desmine en position p.R406W. Le défi de cette étude était d'utiliser les cellules souches pluripotentes induites de la patiente et des lignées cellulaires isogéniques pour comprendre la relation génotype-phénotype. En outre, un modèle tridimensionnel de tissu cardiaque a été réalisé. Les conséquences électriques de cette mutation ont été analysées à l'aide de la technique du patch-clamp, révélant une repolarisation anormale. Simultanément, nous avons réalisé des études protéomiques et transcriptomiques pour étudier les mécanismes complexes en jeu, qui ont révélé des défauts mitochondriaux et de conduction. Par la suite, la microscopie électronique a révélé des changements structurels dans les cellules. En conclusion, ce travail a combiné des approches fonctionnelles et moléculaires pour faciliter notre compréhension de la desminopathie. Desmin related myopathy, or desminopathy, is a rare genetic disorder caused by mutations in the intermediate filament desmin. Desmin interconnects several components of the cell including the contractile apparatus and positions organelles within cells, including the nucleus and mitochondria. Desminopathy is most often associated with skeletal and/or cardiac myopathy and is commonly associated with intracellular aggregate formation. Over 70 mutations have been reported along the desmin gene that codes for the filaments 470 amino acids. Although many studies have focused on these mutations over the years, the precise mechanism of the structure-function relationship of desmin within cardiomyocytes has yet to be elucidated. Genetic testing of a patient presenting with a complex cardiac history, including sudden cardiac death, a persistent depression of the ST-segment on the ECG and arrhythmic storms revealed a desmin mutation at position p.R406W. The challenge of this study was to use the patient's induced pluripotent stem cells and isogenic cell lines to understand the genotype-phenotype relationship at hand. Furthermore, a 3-dimensional model of engineered heart tissue was applied. The underlying electrical consequences of this mutation were analyzed using the patch-clamp technique, revealing abnormal repolarization. Simultaneously, we performed proteomic and transcriptomic studies to investigate the complex mechanisms at play, which revealed mitochondrial and conduction defects. Subsequently, electron microscopy revealed structural changes within cells. In conclusion, this work combined functional and molecular approaches to facilitate our understanding of desminopathy. |
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| Variantes de titre : | Conséquences structurelles et fonctionnelles cardiaques de la mutation p.R406W de la desmine |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes) Partenaire(s) de recherche : L'Institut du Thorax (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Isabelle Baró (Président du jury) ; Kirstine Callo, Ana-María Gómez García (Membre(s) du jury) ; Albano Carlo Meli, Hendrik Milting (Rapporteur(s)) |
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