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Modélisation des liaisons halogène impliquant l'astate : l'impact sur la stabilité de radiopharmaceutiques mis en lumière
L astate (At), Z = 85, est à la fois l élément halogène le plus lourd (situé sous l iode), et un radioélément. Son isotope 211At est particulièrement prometteur pour des applications en médecine nucléaire, mais il doit être guidé vers les cellules tumorales à l aide d une biomolécule. La plupart des...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Modélisation des liaisons halogène impliquant l'astate : l'impact sur la stabilité de radiopharmaceutiques mis en lumière / Thibault Yssartier; sous la direction de Nicolas Galland et de Jean-Yves Le Questel |
| Publié : |
2023 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Chimie théorique, physique, analytique : Nantes Université : 2023 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 13 novembre 2028. |
| Sujets : |
| Résumé : | L astate (At), Z = 85, est à la fois l élément halogène le plus lourd (situé sous l iode), et un radioélément. Son isotope 211At est particulièrement prometteur pour des applications en médecine nucléaire, mais il doit être guidé vers les cellules tumorales à l aide d une biomolécule. La plupart des protocoles reposent sur la formation d une liaison Caryle At avec les molécules N-succinimidylastato- benzoate (SAB) et N-succinimidylastato- guanidinomethyl benzoate (SAGMB) pour exemples d agents prosthétiques. Alors que le SAB et ses conjugués présentent une certaine instabilité in vivo, entraînant la libération d astate (désastatation), le SAGMB et ses dérivés sont relativement préservés. Cette différence est ici étudiée à l aide de calculs DFT, et en s inspirant d un mécanisme enzymatique de déshalogénation identifié pour des iodes d aryle. Ce mécanisme est conditionné par la formation initiale d une liaison halogène (XB), qui permet de rationaliser les différences de stabilité des deux astatoaryles. Le rôle de la XB a également permis d expliquer la stabilité in vivo inattendue d un composé présentant des groupes hydroxyles voisins de l astate. Interagissant avec le milieu par liaisons hydrogènes, ces groupes hydroxyles limitent la capacité du composé à former des XB, donc potentiellement à initier un mécanisme enzymatique de déshalogénation. Astatine (At), Z = 85, is both the heaviest halogen element and a radioelement (situated below iodine). The 211At radioisotope is particularly promising for applications in nuclear medicine, but it must be guided towards cancerous cells with the help of a biomolecule. Most labeling protocols rely on the formation of a Caryl At bond with prosthetic groups, as in N- succinimidylastatobenzoate (SAB) and in N- succinimidylastatoguanidinomethyl benzoate (SAGMB), two examples of such groups. While SAB and their conjugates present an insufficient in vivo stability, leading to the liberation of astatine (deastatination), SAGMB and its derivatives are comparatively stable. This difference is here studied using relativistic density-functional calculations (DFT), and by taking inspiration from an enzymatic dehalogenation mechanism identified for iodoaryls. This mechanism is dependent on the initial formation of a halogen bond (XB) which makes it possible to rationalize the difference in stability between the two astatoaryls. The role of the XB also allows the explanation of the unexpected in vivo stability of a compound presenting two hydroxyl groups neighboring astatine. Hydrogen-bonded with the medium, these groups limit the compound s XB formation capacity, potentially inhibiting the initiation of an enzymatic dehalogenation mechnism. |
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| Variantes de titre : | Modelling of astatine-mediated halogen bonds : the impact on the stability of radiopharmaceuticals highlighted |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans) Partenaire(s) de recherche : Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Valérie Vallet (Président du jury) ; Karine Costuas, Julien Pilmé, Frédéric Guégan (Membre(s) du jury) ; Karine Costuas, Julien Pilmé (Rapporteur(s)) |
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