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NOXA, acteur de l'hétérogénéité de la mort cellulaire induite en réponse aux antimitotiques dans les tumeurs mammaires triples négatives
Dans notre étude, nous montrons que l inactivation génique de NOXA dans les cellules cancéreuses de cancer du sein triple négatifs, non seulement retarde leur mort, lorsqu elles sont exposées au taxol, en combinaison avec le BH3-mimétique spécifique de BCL-xL, mais induit une mort pyroptotique major...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | NOXA, acteur de l'hétérogénéité de la mort cellulaire induite en réponse aux antimitotiques dans les tumeurs mammaires triples négatives / Alison Dumont; sous la direction de Sophie Barillé-Nion |
| Publié : |
2023 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie médecine santé : Nantes Université : 2023 |
| Conditions d'accès : | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 11 décembre 2024. |
| Sujets : |
| Résumé : | Dans notre étude, nous montrons que l inactivation génique de NOXA dans les cellules cancéreuses de cancer du sein triple négatifs, non seulement retarde leur mort, lorsqu elles sont exposées au taxol, en combinaison avec le BH3-mimétique spécifique de BCL-xL, mais induit une mort pyroptotique majoritaire plutôt qu apoptotique. Nous avons identifié l axe Caspase3/GSDME comme régulateur de l exécution de la mort pyroptotique, suggérant que les complexes MCL-1/NOXA agiraient comme des modulateurs dans le type de mort cellulaire mis en œuvre lors du stress cytotoxique déclenché par le taxol. L analyse par protéomique globale des sécrétomes, produits par les cellules traitées par le taxol, révèle des variations dans la production des cytokines inflammatoires, notamment lorsque NOXA est absente. Parmi ces cytokines, l étude ciblée de l IL-1b montre une augmentation de sa sécrétion par les cellules cancéreuses traitées par le taxol lorsque NOXA est absente, coïncidant avec l exécution d une mort pyroptotique plutôt qu apoptotique suite au stress thérapeutique. De plus, la déplétion en GSDME (qui entraine une mort apoptotique) bloque sa sécrétion. L analyse de la sécrétion de l IL-18 montre une augmentation de sa production dans les sécrétomes des cellules traitées par le taxol de manière indépendante de NOXA et potentiellement dépendante de la GSDME. Enfin, l analyse transcriptomique des cellules cancéreuses et tumeurs montre une fréquente induction de l expression du gène codant pour l IL1B contrairement à celle de l IL18. A l heure de l immunothérapie dans le traitement des cancers du sein, il est important de définir la nature des sécrétomes chimio-induits en corrélation avec le type de mort cellulaire déclenché par la chimiothérapie. In our study, we show that gene inactivation of NOXA in triple-negative breast cancer cells not only delays their death, when exposed to taxol, in combination with the BCLxL- specific BH3-mimetic, but induces predominantly pyroptotic rather than apoptotic death. We identified the Caspase3/GSDME axis as a regulator of pyroptotic death, suggesting that the MCL-1/NOXA complexes act as modulators of the type of cell death triggered by taxolinduced cytotoxic stress. Global proteomic analysis of secretomes produced by taxol-treated cells reveals variations in the production of inflammatory cytokines, particularly when NOXA is absent. Among these cytokines, the targeted study of IL-1b showed an increase in its secretion by taxol-treated cancer cells when NOXA is absent, coinciding with pyroptotic rather than apoptotic death following therapeutic stress. In addition, GSDME depletion (which leads to apoptotic death) blocks its secretion. Analysis of IL-18 secretion showed an increase in its production in the secretomes of taxol-treated cells in a NOXAindependent and potentially GSDMEdependent manner. Finally, transcriptomic analysis of cancer cells and tumours shows frequent induction of expression of the gene encoding IL1B, in contrast to IL18. With the advent of immunotherapy in the treatment of breast cancer, it is important to define the nature of chemo-induced secretomas in correlation with the type of cell death triggered by chemotherapy. |
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| Variantes de titre : | NOXA, a driver of heterogeneity in cell death induced in response to antimitotics in triplenegative breast tumours |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes) Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Valérie Trichet (Président du jury) ; Philippe Juin, Steven Lohard (Membre(s) du jury) ; Jonathan Lopez, Laurence Dubrez-Daloz (Rapporteur(s)) |
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