NantilusDesign moléculaire de l'extrémité du génome viral : une nouvelle stratégie d'optimisation des vecteurs viraux adéno-associés (AAV)
Parmi les vecteurs viraux utilisés en thérapie génique, ceux dérivés des Virus Adéno-Associés (AAV) sont très prometteurs : cinq médicaments ont obtenus une autorisation de mise sur le marché en Europe et aux Etats-Unis. Malgré les succès obtenus, certaines limitations ont été observées : les doses...
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| Auteurs principaux : | , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Design moléculaire de l'extrémité du génome viral : une nouvelle stratégie d'optimisation des vecteurs viraux adéno-associés (AAV) / Marianne Laugel; sous la direction de Mathieu Mével |
| Publié : |
2022 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes Université : 2022 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 09 décembre 2024. |
| Sujets : |
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| 230 | |a Données textuelles | ||
| 304 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 314 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes) | ||
| 314 | |a Partenaire(s) de recherche : Thérapie Génique Translationnelle des Maladies Génétiques (Nantes) (Laboratoire) | ||
| 314 | |a Autre(s) contribution(s) : Jessica Zucman-Rossi, Oumeya Adjali (Membre(s) du jury) ; Giuseppe Ronzitti, Els Verhoeyen (Rapporteur(s)) | ||
| 328 | 0 | |b Thèse de doctorat |c Biologie, médecine et santé |e Nantes Université |d 2022 | |
| 330 | |a Parmi les vecteurs viraux utilisés en thérapie génique, ceux dérivés des Virus Adéno-Associés (AAV) sont très prometteurs : cinq médicaments ont obtenus une autorisation de mise sur le marché en Europe et aux Etats-Unis. Malgré les succès obtenus, certaines limitations ont été observées : les doses nécessaires très fortes entraînent à la fois une limitation technique de l ordre de la production des lots et une limitation clinique de l ordre de la toxicité pour le patient. Il est à présent nécessaire d optimiser ces traitements innovants afin d offrir des médicaments efficaces, surs, et accessibles à tous. Dans ce but, ce travail propose d étudier et d améliorer les séquences terminales situées de part et d autre du génome des vecteurs : nommées ITR, elles sont essentielles à la production et peuvent être à l origine d une détection par la cellule-hôte. Nous avons cherché à remplacer les ITR de l AAV2 sauvage communément utilisés dans les vecteurs viraux par des séquences terminales d autres Parvovirus. Nous avons montré que le remplacement des deux séquences empêchent toute production de vecteurs dans les deux modèles cellulaires couramment employés. En revanche, le remplacement d un seul des deux ITR a permis la production de vecteurs viraux que nous avons plus précisément caractérisé. Nous avons également étudié l impact de mutations ponctuelles de la séquence ITR sauvage et montré que certaines inhibent totalement la production. Certains de ces mutants ont été évalué dans une application d édition de gènes dans des cellules souches hématopoiétiques et n ont pas montré d amélioration par rapport à un vecteur contrôle. Ainsi, il conviendra d étudier ces vecteurs dans d autres types de modèles. | ||
| 330 | |a Among the viral vectors used ingene therapy, those derived from Adeno-Associated Viruses (AAV) are very promising:five drugs have been authorized in Europe andin the US. Despite the successes obtained,limitations have been observed: the very highdoses required lead to both a technical limitationin terms of production and a clinical limitation interms of toxicity for the patient. It is nownecessary to optimize these innovativetreatments in order to bring effective, safe andaccessible drugs to all. To this end, this workaims to study and improve the terminalsequences located on both sides of the vectorgenome: called ITR, they are essential forproduction and can be detected by the host cell.We sought to replace the ITR of wild type AAV2commonly used in viral vectors by otherParvoviruses terminal sequences. We showedthat replacing both sequences prevented vectorproduction in the two commonly emplyed cellmodels. In contrast, replacement of only one ofthe two ITR allowed the production of viralvectors that we more precisely characterized.We also studied the impact of point mutations inthe wild-type ITR sequence and showed thatsome of them totally inhibit production. Some ofthese mutants were evaluated in a gene editingapplication in hematopoietic stem cells andshowed. no improvement over a vector control.Thus, these vectors should be studied in othertypes of models. | ||
| 337 | |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF | ||
| 371 | 0 | |a Thèse confidentielle jusqu'au 09 décembre 2024 | |
| 541 | | | |a A new strategy to boost AAV-mediated gene therapy by engineering the ITR sequences |z eng | |
| 606 | |3 PPN02756987X |a Génie génétique |2 rameau | ||
| 608 | |3 PPN027253139 |a Thèses et écrits académiques |2 rameau | ||
| 610 | 0 | |a AAV | |
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