Thérapie cellulaire à partir de cellules souches pluripotentes humaines pour le traitement de l'insuffisance hépatique aiguë : aspects translationnels

La transplantation hépatique orthotopique est l unique traitement curatif pour les maladies hépatiques sévères au stade terminal. Cependant, faute de donneurs d organes suffisants, un grand nombre de patient reste sans solution thérapeutique. S ajoutant à cette problématique de pénurie, la greffe de...

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Auteurs principaux : Gantier Malika (Auteur), Anegon Ignacio (Directeur de thèse), Nguyen Tuan Huy (Directeur de thèse), Duclos-Vallée Jean-Charles (Président du jury de soutenance, Rapporteur de la thèse), Vandendriessche Thierry (Rapporteur de la thèse), Moreau Aurélie (Membre du jury), Rajas Fabienne (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Nantes Université 2022-.... (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Nantes (Ecole doctorale associée à la thèse), Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Thérapie cellulaire à partir de cellules souches pluripotentes humaines pour le traitement de l'insuffisance hépatique aiguë : aspects translationnels / Malika Gantier; sous la direction de Ignacio Anegon et de Tuan Huy Nguyen
Publié : 2022
Note de thèse : Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes Université : 2022
Conditions d'accès : Thèse confidentielle jusqu'au 29 novembre 2032.
Sujets :
Description
Résumé : La transplantation hépatique orthotopique est l unique traitement curatif pour les maladies hépatiques sévères au stade terminal. Cependant, faute de donneurs d organes suffisants, un grand nombre de patient reste sans solution thérapeutique. S ajoutant à cette problématique de pénurie, la greffe de foie est une intervention chirurgicale lourde imposant une immunosuppression à vie avec des effets secondaires importants et un coût élevé. C est dans ce contexte que la thérapie cellulaire est apparue comme une alternative thérapeutique prometteuse. Les capacités d'auto-renouvèlement et de différenciation des cellules souches pluripotentes permettent de produire un réservoir illimité d hépatocytes. Ces cellules peuvent ensuite être transplantées dans le cas d insuffisances hépatiques sévères afin de remplacer les cellules lésées et/ou induire une régénération du foie. Un procédé de production industriel GMP a été mis en place dans notre équipe pour produire des progéniteurs hépatiques cryopréservés dont le potentiel thérapeutique a été démontré dans deux modèles d'insuffisance hépatique aiguë chez la souris. Cependant, la transplantation de cellules allogéniques pour la thérapie hépatique est toujours limitée par le rejet immunitaire. Le développement de cellules allogéniques dites universelles permettrait de soigner n importe quels patients sans besoin d un traitement immunosuppresseur à long-terme. Le projet de cette thèse s inscrit dans une thématique interdisciplinaire regroupant la médecine régénérative, la modification génétique des cellules et l immunologie. L effet thérapeutique et les mécanismes d actions des cellules ont, dans un premier temps, été évalués dans le modèle d insuffisance hépatique chez la souris. Puis, leur potentiel immunogène a été caractérisé in vitro afin de prédire le rejet contre ces cellules dans un contexte allogénique.
Orthotopic liver transplantation is the only curative treatment for severe end-stage liver diseases. However, there is a lack of organ donors, therefore a large number of patients remain without a therapeutic solution. In addition to this shortage problem, liver transplantation is a major surgical procedure requiring lifelong immunosuppression with significant side effects and high cost. In this context, cell therapy has emerged as a promising therapeutic alternative. The self-renewal and differentiation capacities of pluripotent stem cells make it possible to produce an unlimited reservoir of hepatocytes. Then these cells can be transplanted in the case of severe liver failure in order to replace damaged cells and/or induce liver regeneration. An industrial GMP production process has been implemented in our team to produce cryopreserved hepatic progenitors whose therapeutic potential has been demonstrated in two models of acute liver failure in mice. However, allogeneic cell transplantation for liver therapy is still limited by immune rejection. The development of so-called "universal" allogeneic cells would make it possible to treat any patient without the need for long-term immunosuppressive treatment. The project of this thesis is part of an interdisciplinary theme bringing together regenerative medicine, genetic modification of cells and immunology. The therapeutic effect and the mechanisms of action of the cells were first evaluated in the model of liver failure in mice. Then, their immunogenic potential was characterized in vitro in order to predict rejection in an allogeneic context.
Variantes de titre : Cell therapy using human pluripotent stem cells for the treatment of acute liver failure : translational aspects
Notes : Titre provenant de l'écran-titre
Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes)
Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (Laboratoire)
Autre(s) contribution(s) : Jean-Charles Duclos-Vallée (Président du jury) ; Aurélie Moreau, Fabienne Rajas (Membre(s) du jury) ; Jean-Charles Duclos-Vallée, Thierry Vandendriessche (Rapporteur(s))
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