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TazMans, des inhibiteurs synthétiques de l adhésion d E.coli pathogènes impliquées dans la maladie de Crohn
La stratégie antiadhésive consiste en l inhibition de la fixation des bactéries sur la glycocalice cellulaire, ce qui permet de stopper le processus infectieux dès sa première étape. Dans ce contexte nous nous sommes intéressés à l inhibition de FimH, une lectine permettant l adhésion d E. coli sur...
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| Auteurs principaux : | , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | TazMans, des inhibiteurs synthétiques de l adhésion d E.coli pathogènes impliquées dans la maladie de Crohn / Thibaut Chalopin; sous la direction de Sébastien Gouin ; co-directeur David Deniaud |
| Publié : |
Nantes :
Université de Nantes
, 2015 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Reproduction de : | Reproduction numérique de l'original imprimé |
| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Chimie organique, glycochimie : Nantes : 2015 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 24 avril 2017. |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
TazMans, des inhibiteurs synthétiques de l adhésion d E.coli pathogènes impliquées dans la maladie de Crohn |
| Résumé : | La stratégie antiadhésive consiste en l inhibition de la fixation des bactéries sur la glycocalice cellulaire, ce qui permet de stopper le processus infectieux dès sa première étape. Dans ce contexte nous nous sommes intéressés à l inhibition de FimH, une lectine permettant l adhésion d E. coli sur les surfaces cellulaires riches en mannose. Pour cela, notre équipe avait mis au point une classe d inhibiteurs nanomolaires de FimH, basée sur des thiazolylaminomannosides (TazMans) mais une anomérisation en milieux acide, rédhibitoire pour une utilisation par voie orale, nous a conduit à développer de nouveaux inhibiteurs. Cette thèse présente dans une première partie la synthèse de TazMans de seconde génération ou l atome d azote en position anomérique a été remplacé par un atome d oxygène, de carbone ou de soufre, afin de conférer une meilleure stabilité des composés. Dans une deuxième partie nous présentons l évaluation biologique de ces composés. Leur capacité à inhiber FimH a été déterminée par des tests ELISA, ainsi que par des tests d hémaglutination. Nous avons par la suite estimé leur capacité à décrocher les AIEC (Adherent Invasive E. coli), bactérie impliquée dans la formation de lésions intestinales chez la moitié des patients atteints de la maladie de Crohn, de la surface des entérocytes. La dernière partie du manuscrit est consacrée à la modification de la partie aglycone de la série de TazMans la plus prometteuse afin d en améliorer les paramètres pharmacocinétiques. L utilisation de la cyclisation 1,3 dipolaire de Huisgen a notamment permis une diversification rapide des structures The anti-adhesive strategy consists in inhibiting bacterial adhesion on the glycocalix of host cells stopping the infectious process at the first step. In this context, we are interested in the FimH inhibition, a lectin allowing E. coli adhesion to mannosylated cell surfaces. We previously prepared a set of FimH inhibitors based on thiazolylaminomannosides (TazMans), but their isomerisation in acidic media potentially impair an oral administration and led us to develop new inhibitors. This thesis presents in the first part the synthesis of a second generation of TazMans where the the anomeric nitrogen is switched to an oxygen, sulphur or carbon atom in order to obtain a better in vivo stability. In a second part we present the biological assay of these compounds. Their capacity to inhibit FimH was determined by ELISA, and by heammaglutination. We then estimated their capacity to remove AIECs, bacteria implicated in the formation of intestinal wounds in half of Crohn s disease patients, from enterocytes. The last part is dedicated to the modification of the aglycon moiety of the most promising TazMans in order to improve their pharmacokinetics. The use of the 1,3 dipolar Huisgen cyclisation allowed a rapid diversification of the structures |
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| Variantes de titre : | TazMans, synthetic anti-adhesives of pathogenic E.coli involved in Crohn s disease |
| Notes : | L'impression du document génère 228 p. Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Matériaux, Matières, Molécules en Pays de la Loire (3MPL)(Le Mans) Partenaire de recherche : CEISAM (UMR CNRS 6230) (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Arnaud Tatibouet (Président du jury) ; Samir Messaoudi (Membre du jury) ; Laurence Mulard (Rapporteurs) |
| Configuration requise : | Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF |
| Bibliographie : | Bibliogr. p. 208-214, 157 réf. |