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Identification of mechanosensitive guanine nucleotide exchange factors (GEFs) : role in Vascular Homeostasis
Les forces hémodynamiques jouent un rôle important dans le développement et l'homéostasie du réseau vasculaire. Les cellules endothéliales (CE) et les cellules musculaires lisses (VSMC), composant la paroi vasculaire, répondent à ces forces en réorganisant leur cytosquelette. Une altération des...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | anglais |
| Titre complet : | Identification of mechanosensitive guanine nucleotide exchange factors (GEFs) : role in Vascular Homeostasis / Surya Prakash Rao Batta; sous la direction de Vincent Sauzeau et de Anne-Clémence Vion |
| Publié : |
2022 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes Université : 2022 |
| Conditions d'accès : | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 31 décembre 2024. |
| Sujets : |
| Résumé : | Les forces hémodynamiques jouent un rôle important dans le développement et l'homéostasie du réseau vasculaire. Les cellules endothéliales (CE) et les cellules musculaires lisses (VSMC), composant la paroi vasculaire, répondent à ces forces en réorganisant leur cytosquelette. Une altération des forces hémodynamiques provoque une alteration de ce cytosquelette et conduit à la survenue de pathologies vasculaires tels que l'athérosclérose et les anévrismes. Les facteurs d'échange de nucléotides de guanine (GEFs) médient l'activation spatio-temporelle des petites GTPases (RhoA, Rac1, Cdc42), acteurs clés de la dynamique du cytosquelette. L'identification des GEFs mécano-sensibles pourrait donc fournir de nouvelles cibles thérapeutiques dans les pathologies vasculaires. Un séquençage ARN effectuée sur des CE et des VSMC soumises à différentes forces hémodynamiques a permis d identifier ARHGEF18 et ARHGEF40 dans les CE ainsi que NET1 dans les VSMCs comme des GEFs mecano-sensibles potentiels. Dans les CE, les contraintes de cisaillement pathologiques (3,6 et 36 dynes/cm2) réduisent l'activité d'Arhgef18 en comparaison aux contraintes de cisaillement physiologiques (16 dynes/cm2). De plus, Arhegf18 interagit uniquement avec RhoA mais l extinction d'Arhgef18 réduit à la fois l'activité de RhoA et de Rac1. Les CEs déficientes en Arhgef18 ont une adhésion et une migration réduite en comparaison aux CEs contrôle. Sous contraintes de cisaillement physiologiques, l extinction d Arhgef18 altère l alignement des CE dans le sens du flux et la localisation de ZO-1 et Claudin5 aux jonctions. Enfin, l extinction d'Arhgef18 réduit de manière significative l'expression de COX2 médiée par TNFa. Ces résultats identifient Arhgef18 comme un GEF mécano-sensible qui joue un rôle important dans la physiologie des CEs et la prévention de l'inflammation et pourrait donc prévenir la survenue de pathologies vasculaires. Hemodynamic forces play an important role in the vascular network development and homeostasis. Altered hemodynamic forces have been shown to associate with vascular disorders such as atherosclerosis and aneurysms. Cytoskeletal rearrangement is the primary response of vascular cells such as endothelial cells (ECs) and smooth muscle cells (VSMCs) to hemodynamic forces and irregular cytoskeletal arrangements has been observed in areas prone to vascular disorders in vivo. Guanine nucleotide exchange factors (GEFs) mediate spatio-temporal activation of small-GTPases (RhoA, Rac1, Cdc42), which are key players of cytoskeletal dynamics. Identifying mechanosensitive GEFs may provide new potential therapeutic targets to treat vascular disorders. RNA sequencing performed on ECs and VSMCs subjected to various shear stress and cyclic stretch levels respectively, identified ARHGEF18, ARHGEF40 in ECs and NET1 in VSMCs as potential mechanosensitive GEFs. In ECs, pathological (3.6 & 36 dynes/cm2) shear stress reduced Arhgef18 activity compared to physiological (16 dynes/cm2) shear stress. In our hands, Arhgef18 interact with RhoA only but knocking down of Arhgef18 reduces both RhoA and Rac1 activity. Moreover, ECs silenced for Arhgef18 showed reduced adhesion and migration under static conditions. Under physiological shear stress conditions, loss of Arhgef18 altered cell alignment and junctional protein localization. Furthermore, knockdown of Arhgef18 significantly reduced TNFa mediated COX2 expression. These findings Identified Arhgef18 as a potential mechanosensitive GEF that plays important role in ECs physiology and inflammation thereby vascular diseases. |
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| Variantes de titre : | Identification des facteurs d'échange de guanine-nucléotides (GEF) mécanosensibles : rôle dans l'homéostasie vasculaire |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Julie Gavard (Président du jury) ; Muriel Laffargue, Stephan Huveneers, Jean-Sébastien Silvestre (Membre(s) du jury) ; Muriel Laffargue, Stephan Huveneers (Rapporteur(s)) |
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