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Synthèse et évaluation des activités anticancéreuses et antiparasitaires de nouveaux dérivés hybrides isoxazolines azabicycliques/thiazoles et dérivés diaryl-isoxazoles
Les isoxazoles et leurs dérivés sont des hétérocycliques d'une grande importance en chimie médicinale, car ils ont des activités anti-inflammatoires, anticancéreuses et antiparasitaires, en plus d'être présents dans les médicaments commerciaux. Un autre hétérocycle de grand intérêt est le...
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| Auteurs principaux : | , , , , |
|---|---|
| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Synthèse et évaluation des activités anticancéreuses et antiparasitaires de nouveaux dérivés hybrides isoxazolines azabicycliques/thiazoles et dérivés diaryl-isoxazoles / Felipe Neves Coutinho; sous la direction de Pascal Marchand et de Antônio Rodolfo De Faria et de Teresinha Gonçalves Silva |
| Publié : |
2022 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biomolecules : Nantes Université : 2022 Thèse de doctorat : Biomolecules : Universidade federal rural de Pernambuco (Récife, Brésil) : 2022 |
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| 230 | |a Données textuelles | ||
| 300 | |a Thèse soutenue en co-tutelle | ||
| 304 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 314 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) | ||
| 314 | |a Partenaire(s) de recherche : Cibles et Médicaments des Infections et du Cancer (Nantes) (Laboratoire) | ||
| 314 | |a Autre(s) contribution(s) : Ronaldo Nascimento De Oliveira (Président du jury) | ||
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| 328 | 0 | |b Thèse de doctorat |c Biomolecules |e Universidade federal rural de Pernambuco (Récife, Brésil) |d 2022 | |
| 330 | |a Les isoxazoles et leurs dérivés sont des hétérocycliques d'une grande importance en chimie médicinale, car ils ont des activités anti-inflammatoires, anticancéreuses et antiparasitaires, en plus d'être présents dans les médicaments commerciaux. Un autre hétérocycle de grand intérêt est le thiazole, qui a montré d'importantes activités anticancéreuses et leishmanicides, ces activités étant potentialisées par les groupements hydrazone et hydrazide générés lors de la formation du thiazole. Dans notre groupe de recherche (LASOF), le noyau 2-isoxazoline aza-bicyclique a été développé après avoir été appliqué pour obtenir plusieurs dérivés, parmi lesquels la 2-isoxazoline / hydrazone a montré une activité antichagásique prometteuse. Au sein de la coopération CAPES/COFECUB, le groupe de recherche IICiMed - IRS2, de l'Université de Nantes, possède une grande expertise dans la synthèse de composés hétérocycliques inhibiteurs de l'enzyme LmCK1, excellente cible dans la recherche de l'activité leishmanicide. Par conséquent, l'objectif de ce travail était la synthèse, l'élucidation et l'évaluation des activités cytotoxique et antiparasitaire, des nouveaux hybrides 2-isoxazoline-aza-bicyclique/thiazole et celui des nouveaux composés hétérocycliques diaryl-isoxazole. La méthodologie de synthèse appliquée pour obtenir les hybrides était la cycloaddition 1,3-dipolaire entre les oxydes de nitrile CEFNO (dipôle) avec différents énamides endocycliques (dipolarophiles) et la cyclisation postérieure des thiosemicarbazones pour former le noyau thiazole. Pour la formation du noyau diaryl-isoxazole, la cycloaddition 1,3-dipolaire de CEFNO avec des acétylènes a été réalisée, ainsi que la cyclisation du B-céto-énol avec de l'hydroxyde d'ammonium, ce qui a permis la formation du composé final, avec des modifications de l'ester C3 pour obtenir des dérivés aminés. Par conséquent, deux séries distinctes ont été synthétisées dans ce travail, de nouveaux hybrides 2-isoxazoline-aza-bicycle/thiazole et les nouveaux composés hétérocycliques diaryl-isoxazole ont été synthétisés et élucidés par spectroscopie (RMN 1H et 13C, FT-IR et masses) et leurs caractéristiques physicochimiques ont été déterminées. Dans l'évaluation de l'activité cytotoxique, deux composés se sont démarqués contre les cellules NCI-H292 et Jurkat avec une CI50 proche de la doxorubicine. Une activité leishmanicide a été réalisée contre L. amazonensis et L. infantum, mettant en évidence un composé au IS supérieur à la miltefosine, contre la forme promastigote de L. amazonensis. Les activités anti-T. cruzi étaient plus prometteuses, où la plupart des composés ont montré une excellent activité avec une recommandation pour l'évaluation in vivo de 4 composés testés. | ||
| 330 | |a Isoxazoles and derivatives are heterocyclics of great relevance in medicinal chemistry, as they have activities such as anti-inflammatory, anticancer and antiparasitic, and in commercial drugs. Another heterocycle of great interest is thiazole, which has shown important anticancer and leishmanicidal activities, and these activities are potentiated by hydrazones and hydrazides, generated in the formation of thiazole nucleus. In our Research Group (LASOF), the 2-isoxazoline aza-bicyclic nucleus was developed having been applied to obtain several derivatives, among which 2-isoxazoline/ hydrazone has shown promising antichagasic activity. Within the CAPES / COFECUB cooperation, the research group IICiMed - IRS2, from the University of Nantes, has great expertise in the synthesis of heterocyclic compounds that inhibit the enzyme LmCK1, an excellent target in the research of leishmanicidal activity. Therefore, the objective of this work was the synthesis, elucidation and evaluation of cytotoxic and antiparasitic activities of new 2-isoxazoline-aza-bicyclic/thiazole hybrids and that of the new diaryl-isoxazole heterocyclic compound. The methodology of synthesis applied to obtain the hybrids was cycloaddition 1,3 dipolar between nitrile oxides CEFNO (dipole) with different endocyclic enamides (dipolarophil) and subsequent cyclization of thiosemicarbazones to form the thiazole nucleus. For the formation of the diaryl-isoxazole nucleus, the 1,3-dipolar cycloaddition of CEFNO with acetylenes was performed, as well as the cyclization of -keto-enol with ammonium hydroxide, which enabled the formation of the final compound with modifications to the C3 ester to obtain amino derivatives. Therefore, two distinct series were synthesized in this work, new 2-isoxazoline-aza-bicycle/thiazole hybrids and the new diryl-isoxazole heterocyclic compounds were synthesized and elucidated by spectroscopy (1H and 13C NMR, FT-IR and masses) and their physicochemical characteristics were determined. In the assay of cytotoxic activity, two compounds stood out against NCI-H292 and Jukart cells with an IC50 close to doxorubicin. The leishmanicidal actyvit against L. amazonensis and L. infantum, demonstrating a compound with an SI higher than miltefosine, against the promastigote form of L. amazonensis. Anti-T. cruzi activity was more promising, where most compounds showed a excelleant activity with a recommendation for in vivo evaluation of 4 compounds tested. | ||
| 337 | |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF | ||
| 541 | | | |a Síntese e avaliação das atividades citotóxica e antiparasitárias de novos derivados híbridos isoxazolina aza-bicíclica/tiazol e derivados di-aril isoxazóis |z spa | |
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