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Physiopathologie moléculaire du syndrome de Brugada au cours du développement cardiaque
De récentes données génétiques suggèrent que la pathogenèse du syndrome de Brugada (BrS), une arythmie héréditaire entraînant la mort subite de jeunes adultes, pourrait démarrer au cours du développement cardiaque. Ce travail vise, en utilisant le modèle de différenciation cardiaque de cellules souc...
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| Format : | Thesis |
| Language : | français |
| Title statement : | Physiopathologie moléculaire du syndrome de Brugada au cours du développement cardiaque / Bastien Cimarosti; sous la direction de Guillaume Lamirault et de Richard Redon |
| Published : |
2022 |
| Online Access : |
Via Nantes Université network
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| Online Access note : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes Université : 2022 |
| Subjects : |
| Summary : | De récentes données génétiques suggèrent que la pathogenèse du syndrome de Brugada (BrS), une arythmie héréditaire entraînant la mort subite de jeunes adultes, pourrait démarrer au cours du développement cardiaque. Ce travail vise, en utilisant le modèle de différenciation cardiaque de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs), à mieux comprendre les mécanismes moléculaires physiopathologiques menant au BrS. En générant et en analysant des données transcriptomiques en cinétique au cours de la différenciation cardiaque de lignées d hiPSCs contrôles, nous avons montré que ce modèle d étude reproduit, in vitro, les étapes clés du développement cardiaque. En suivant des approches systémiques de la biologie, nous avons ensuite prédit le réseau de régulation de facteur de transcription qui gouverne l expression des gènes au cours de la différenciation cardiaque. Ce travail a permis de valider ce modèle comme pertinent pour étudier le développement cardiaque humain. Il fournit également de nouvelles connaissances sur les mécanismes de régulation du développement cardiaque humain. La génération de données transcriptomiques au cours de la différenciation cardiaque de lignées d hiPSCs de patients atteints du BrS a ensuite permis d identifier que des signatures d expression géniques spécifiques à ces patients apparaissent au cours de la différenciation cardiaque des hiPSCs, renforçant l hypothèse d une origine développementale du BrS. Ces résultats apportent également une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires primordiaux conduisant au BrS et ouvrent la voie à de nouvelles recherches de cibles thérapeutiques pertinentes Recent genetic data suggest that pathogenesis of Brugada syndrome (BrS), an inherited arrhythmia responsible for sudden cardiac death in young adults can be linked to cardiac development abnormalities. Using human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) cardiac differentiation model, the aim of this work is to better understand the pathological molecular mechanisms leading to BrS. Through the generation and analysis of kinetic transcriptomic data during cardiac differentiation of control hiPSCs lines, we demonstrated that this in vitro model mimics the key steps of cardiac development. With a system biology approach we predicted the transcription factor regulatory network governing gene expression during cardiac . differentiation. This work validates that this model is relevant to study human cardiac development and provides new insight in the regulatory mechanisms governing human cardiac development. Subsequently, generation and analysis of transcriptomic data during cardiac differentiation of BrS hiPSCs lines identified patient-specific gene expression signatures arising during cardiac differentiation of hiPSCs, reinforcing the hypothesis of a developmental origin for BrS. Together, these results contribute to a better understanding of the molecular mechanisms leading to BrS and pave the way for further identification a new therapeutic targets. |
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| Variantes de titre : | Molecular pathophysiology of Brugada syndrome during cardiac development |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Patricia Lemarchand (Président du jury) ; Fabienne Lescroart, Vincent Probst, Sylvain Richard (Membre(s) du jury) ; Loredana Martignetti, Francesca Rochais (Rapporteur(s)) |
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