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Immunogenicity of recombinant Associated Virus-derived Vectors (rAAV) : how rAAV interact with the innate immune system ?
Qu elle soit préexistante ou générée de novo, la réponse immunitaire de l hôte, demeure l un des derniers obstacles majeurs au transfert de gène à l aide de vecteur recombinant viraux adéno-associés (AAVr) chez l Homme. Plusieurs études ont tenté de caractériser et moduler la réponse immunitaire ada...
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| Auteurs principaux : | , , , , , |
|---|---|
| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Immunogenicity of recombinant Associated Virus-derived Vectors (rAAV) : how rAAV interact with the innate immune system ? / Samer Masri; sous la direction de Oumeya Adjali |
| Publié : |
2022 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Note sur l'URL : | Accès réservé au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes Université : 2022 |
| Sujets : |
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| 230 | |a Données textuelles | ||
| 304 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 314 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) | ||
| 314 | |a Partenaire(s) de recherche : Thérapie Génique Translationnelle des Maladies Génétiques (Nantes) (Laboratoire) | ||
| 314 | |a Autre(s) contribution(s) : Yann Péréon (Président du jury) ; Hildegard Büning (Membre(s) du jury) ; Marc Sitbon, Naomi Taylor (Rapporteur(s)) | ||
| 328 | 0 | |b Thèse de doctorat |c Biologie, médecine et santé |e Nantes Université |d 2022 | |
| 330 | |a Qu elle soit préexistante ou générée de novo, la réponse immunitaire de l hôte, demeure l un des derniers obstacles majeurs au transfert de gène à l aide de vecteur recombinant viraux adéno-associés (AAVr) chez l Homme. Plusieurs études ont tenté de caractériser et moduler la réponse immunitaire adaptative anti-AAV avec plus ou moins de succès mais peu d études se sont intéressées à la réponse immunitaire innée en amont, nécessaire à la mise en place de la réponse adaptative. Mon projet de thèse visait à (i) améliorer la compréhension de la réponse innée anti-AAV chez l Homme et à (ii) développer des stratégies de modulation de cette réponse. La première étape a consisté à étudier la réponse des cellules dendritiques dérivées de monocytes humains (moDC) en présence d AAVr de sérotype 8. Nous avons montré que malgré son internalisation dans les moDCs, l AAVr n induit pas de modification du transcriptome et semble échapper à la détection des cellules. Les travaux se poursuivent actuellement sur des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) humaines avec des AAVr de sérotypes 8 et 9. En parallèle, nous avons évalué deux stratégies pour moduler la réponse immunitaire innée. La première a consisté à incorporer dans le vecteur, des séquences inhibitrices du TLR9 (Toll-like Receptor 9) décrits comme responsable de la détection du génome du vecteur dans les pDC de souris. Les AAV modifiés ont été injectés chez le rat et les résultats ont montré une diminution significative des anticorps anti-transgènes chez les rats injectés avec les AAVr modifiés. De plus, alors qu un rat sur trois perds l expression du transgène dans le foie, tous les rats injectés avec l AAVr modifié permet de la conserver au moins jusqu à 3 mois post-injection. La seconde stratégie de modulation a consisté à greffer à la surface de la capside du vecteur des molécules d acide gallique inhibitrices de la voie NFkB, voie déclenchée par la plupart des TLR lors de leur activation. Les résultats préliminaires ont montré in vitro une diminution significative de l activation de la voie NFkB. Les travaux réalisés pendant ce doctorat devraient contribuer à améliorer les connaissances concernant la détection du vecteur AAV par le système immunitaire innée et promouvoir le développement de stratégies innovantes de modulation de cette réponse | ||
| 330 | |a The host immune response, whether pre-existing or generated de novo, remains one of the last major hurdles to successful gene transfer using recombinant adeno-associated-virus-based vectors (rAAV). Several studies have attempted to characterize and modulate anti-AAV adaptive immune response with varying degrees of success, but few studies have focused on the innate immune response, which is necessary for the establishment of the adaptive response. My thesis project aimed at (i) a better understanding of the innate anti-rAAV immune response in humans and (ii) developing strategies to modulate this response. The first step was to study the response of human monocyte-derived dendritic cells (moDC) in the presence of rAAV serotype 8. We have shown that despite its internalization in moDCs, rAAV does not induce transcriptome changes and seems to escape sensing pathways in the cells. We are currently working on human plasmacytoid dendritic cells (pDC) with AAV serotypes 8 and 9. In parallel, we have evaluated two strategies to modulate the innate immune response. The first one consisted of incorporating into the vector, inhibitory sequences of TLR9 (Toll-like Receptor 9), described as responsible for the sensing of the vector genome in mouse pDCs. The modified rAAVs were injected into rats and the results showed a significant decrease in anti-transgene antibodies in rats injected with the engineered rAAVs. Furthermore, while one out of three rats have shown a loss of transgene expression in the liver, all rats injected with the modified AAV continued to express the transgene at least up to 3 months post-injection. The second modulation strategy consisted of grafting onto the vector capsid surface, gallic acid molecules that inhibit the NFkB pathway that is triggered by most TLRs upon activation. Preliminary results have shown a significant decrease in the activation of the NFkB pathway in vitro. The work performed during this PhD should contribute to improve the knowledge about the rAAV sensing by the innate immune system and promote the development of innovative strategies to modulate this respons. | ||
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