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Etude des mécanismes et dynamiques épigénétiques dans le glioblastome multiforme au cours de l'acquisition de la résistance au témozolomide
Le glioblastome multiforme (GBM) est le cancer du cerveau le plus fréquent et le plus agressif chez l adulte. La thérapie standard des glioblastomes nouvellement diagnostiqués comprend la chirurgie suivie d une radiothérapie concomitante à de la chimiothérapie avec le témozolomide (TMZ) et d un trai...
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| Auteurs principaux : | , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Etude des mécanismes et dynamiques épigénétiques dans le glioblastome multiforme au cours de l'acquisition de la résistance au témozolomide / Manon Duforestel; sous la direction de Pierre-François Cartron |
| Publié : |
2021 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes : 2021 |
| Sujets : |
| Résumé : | Le glioblastome multiforme (GBM) est le cancer du cerveau le plus fréquent et le plus agressif chez l adulte. La thérapie standard des glioblastomes nouvellement diagnostiqués comprend la chirurgie suivie d une radiothérapie concomitante à de la chimiothérapie avec le témozolomide (TMZ) et d un traitement adjuvant par le témozolomide seul. La grande hétérogénéité cellulaire et la plasticité des GBM et de leur microenvironnement tumoral entraînent rapidement l apparition d une résistance au TMZ, menant malheureusement à une impasse thérapeutique. Il se trouve que les dynamiques épigénétiques et les mécanismes d adaptation transcriptomique tiennent un rôle majeur dans la résistance acquise des GBM au TMZ. Dans ce sens, des expériences ont été menées sur une lignée cellulaire de GBM à l état sensible, tolérante et résistante au TMZ. Premièrement, l intégration de l évolution du profil H3K27ac à celui du transcriptome a permis de prédire la surexpression de gènes/protéines candidats à des thérapies ciblées. Une partie de ces prédictions ont été validées in vitro par l utilisation d inhibiteurs sur des cellules tolérantes et résistantes au TMZ. Certaines, dosées dans le sérum de patients, ont révélées un potentiel biomarqueur. Deuxièmement, nos expériences d invalidation CRISPR ont mis en évidence BCL11A comme acteur de la sensibilité au témozolomide des cellules de glioblastome. Dans leur ensemble, ces travaux appuient l importance des biomarqueurs et leur utilité pour répondre à la nécessité d une prise en charge personnalisée adaptée à la plasticité intra-tumorale. Ils ouvrent aussi des perspectives de de traitement pour lever la résistance au TMZ. Glioblastoma multiforme (GBM) is themost common and aggressive brain cancer inadults. Standard therapy for newly diagnosedglioblastoma includes surgery followed byradiotherapy with concurrent chemotherapy withtemozolomide (TMZ) and adjuvant treatment withtemozolomide alone. The high cellularheterogeneity and plasticity of GBMs and theirtumour microenvironment rapidly lead to thedevelopment of resistance to TMZ, unfortunatelyconducing to a therapeutic impasse. It turns outthat epigenetic dynamics and transcriptomicadaptation mechanisms play a major role in theacquired resistance of GBMs to TMZ. In this way,experiments were conducted on a TMZsensitive,tolerant and resistant GBM cell line.Firstly, the integration of the evolution of theH3K27ac profile with that of the transcriptomeallowed the prediction of the overexpression ofcandidate genes/proteins for targeted therapies.Some of these predictions were validated invitro using inhibitors on TMZ tolerant andresistant cells. Several were also measured inpatient serum and revealed a biomarkerpotential. Secondly, our CRISPR invalidationexperiments highlighted BCL11A as a player intemozolomide sensitivity of glioblastoma cells.Taken together, this work supports theimportance of biomarkers and their usefulnessin addressing the need for personalisedmanagement adapted to intra-tumour plasticity.It also opens up prospects for treatment toovercome TMZ resistance. |
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| Variantes de titre : | Study of mechanisms and epigenetics dynamics in glioblastoma multiforme during the acquisition of temozolomide resistance |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Jean-Pierre Segain (Président du jury) ; Monique Dontenwill (Membre(s) du jury) ; Philippe Arnaud, Paule Séité (Rapporteur(s)) |
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