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Une nouvelle stratégie d'identification d'antigènes pour l'immunothérapie du cancer : les peptides issus de longs ARN non codants
L'immunothérapie anti-tumorale a connu un regain d'intérêt ces dernières années en raison des résultats cliniques encourageants obtenus avec les inhibiteurs des points de contrôle des lymphocytes T. Cependant une fraction importante de patients non répondeurs subsiste ce qui justifie de dé...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Une nouvelle stratégie d'identification d'antigènes pour l'immunothérapie du cancer : les peptides issus de longs ARN non codants / Emilie Dupré; sous la direction de François Lang et de Amir Khammari et de Catherine Rabu |
| Publié : |
2021 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Immunologie : Nantes : 2021 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 03 septembre 2031. |
| Sujets : |
| Résumé : | L'immunothérapie anti-tumorale a connu un regain d'intérêt ces dernières années en raison des résultats cliniques encourageants obtenus avec les inhibiteurs des points de contrôle des lymphocytes T. Cependant une fraction importante de patients non répondeurs subsiste ce qui justifie de développer des stratégies alternatives ou combinées visant à stimuler spécifiquement des répertoires lymphocytaires T dirigés contre des antigènes tumoraux. Pour cela, les antigènes idéaux à cibler devront être aussi spécifiques que possible de la tumeur et stimuler un large répertoire de cellules T chez la majorité des patients. Notre équipe a précédemment identifié un antigène de mélanome, MELOE-1, impliqué dans l'immunosurveillance. Cet antigène est traduit à partir d'un long ARN intergénique non codant (lincRNA) spécifique de la lignée mélanocytaire. Cette traduction est restreinte aux cellules de mélanome par le fait qu'elle dépend de l'activation d'un séquence interne de fixation du ribosome (IRES) qui se produit exclusivement dans les cellules tumorales. Nos travaux ont identifié la protéine hnRNP-A1 comme un des activateurs de cette IRES et ont montré que le stress du réticulum augmentait fortement la traduction de MELOE-1 par les cellules tumorales en favorisant la translocation de hnRNP-A1 au cytoplasme. Cela suggère que l'expression restreinte aux cellules tumorales résulte du stress que subissent ces cellules dans l environnement tumoral. Dans un second temps, nous avons sélectionné, après séquençage ARN haut débit, des lncRNA de la lignée mélanocytaire ayant les mêmes caractéristiques que l ARN meloe. Nous avons ainsi identifié 5 autres épitopes issus de différents lncRNA et potentiellement traduits de manière IRES-dépendante. L étude de populations T infiltrant les tumeurs de patients atteints de mélanome a montré la présence de répertoires T CD8+ spécifiques de ces antigènes. Ces résultats suggèrent fortement leur implication dans la réponse immune anti-tumorale. En conclusion, nous démontrons que les lincRNA ainsi sélectionnés constituent une source importante d'antigènes tumoraux qu'il serait pertinent de tester dans les futures stratégies d'immunothérapie du mélanome. Anti-tumor immunotherapy has experienced a resurgence of interest in recent years due to the encouraging clinical results obtained with T-cell checkpoint inhibitors. However, a large fraction of non-responder patients remains, which justifies the development of alternative or combined strategies aiming at specifically stimulating T lymphocyte repertoires directed against tumor antigens. That way, the ideal antigen to target should be as specific as possible for the tumor and stimulate a large repertoire of T cells in the majority of patients. Our team has previously identified a melanoma antigen, MELOE-1, involved in immunosurveillance. This antigen is translated from a long non-coding intergenic RNA (lincRNA) specific for the melanocytic lineage. This translation is restricted to melanoma cells as it depends on the activation of an internal ribosome binding sequence (IRES) which occurs exclusively in tumor cells. Our work identified the hnRNP-A1 protein as one of the activators of this IRES and have demonstrated that reticulum stress greatly increased translation of MELOE-1 by tumor cells by promoting translocation of hnRNP-A1 to the cytoplasm.This suggests that the restricted expression in tumor cells results from the stress these cells undergo in the tumor environment. Secondly, after high throughput RNA sequencing, we selected lncRNAs from the melanocytic lineage having the same characteristics as the RNA meloe. We have thus identified 5 other epitopes derived from different lncRNAs and potentially translated in an IRES-dependent manner. The study of T populations infiltrating the tumors of patients with melanoma showed the presence of CD8+ T repertoires specific for these antigens. These results strongly suggest their involvement in the anti-tumor immune response. In conclusion, we demonstrate that the lincRNAs thus selected constitute an important source of tumor antigens that it would be relevant to test in future melanoma immunotherapy strategies. |
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| Variantes de titre : | A novel strategy to identify antigens for cancer immunotherapy : peptides from long non coding RNAs |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes) Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Laurence Lamant-Rochaix (Président du jury) ; Anne Veyrier-Cammas (Membre(s) du jury) ; Yann Godet, Robert Ballotti (Rapporteur(s)) |