Analyse de la différenciation lymphocytaire B dans la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune démyélinisante affectant le système nerveux central. Longtemps considérée comme médiée par les lymphocytes T, l efficacité des traitements éliminant les lymphocytes B (LB) a montré leur importance dans la maladie. Cependant, l échec de l ataci...

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Auteurs principaux : Morille Jérémy (Auteur), Laplaud David-Axel (Directeur de thèse), Michel Laure Docteur en médecine (Neurologie) (Directeur de thèse), Brouard Sophie (Président du jury de soutenance), Astier Anne immunologue (Rapporteur de la thèse), Mars Lennart (Rapporteur de la thèse), Zéphir Hélène neurologue (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Rennes (Ecole doctorale associée à la thèse), Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Analyse de la différenciation lymphocytaire B dans la sclérose en plaques / Jérémy Morille; sous la direction de David-Axel Laplaud et de Laure Michel
Publié : 2021
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Note de thèse : Thèse de doctorat : Immunologie : Nantes : 2021
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314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Centre de recherche en transplantation et immunologie (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Sophie Brouard (Président du jury) ; Hélène Zéphir (Membre(s) du jury) ; Anne Astier, Lennart Mars (Rapporteur(s)) 
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330 |a La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune démyélinisante affectant le système nerveux central. Longtemps considérée comme médiée par les lymphocytes T, l efficacité des traitements éliminant les lymphocytes B (LB) a montré leur importance dans la maladie. Cependant, l échec de l atacicept, un traitement bloquant la différenciation des LB en plasmocyes a mis en évidence le rôle protecteur des plasmocytes dans la maladie. De plus, de récentes études ont montré que les LB IgA+ ont une fonction régulatrice probablement importante dans la gestion de la neuroinflammation. A l aide d un modèle in vitro de différenciation des LB, nous avons étudié les plasmablastes et la réponse à IgA dans la SEP. En raison du rôle majeur des lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) dans la différenciation des LB, nous avons également caractérisé ces cellules dans la SEP. Nous avons identifié une prolifération et différenciation en plasmablastes amoindries des LB des patients. Une concentration diminuée d'IgA a été retrouvée dans le surnageant des LB et le sérum de patients. Concernant les Tfh, nous avons observé une infiltration de Tfh1 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients SEP au début de la maladie. Des tests de transmigration ont confirmé que les Tfh1 ont une capacité de migration accrue à travers un modèle de barrière hématoencéphalique. Enfin, par une analyse RNAseq, nous montrons que les Tfh infiltrant le LCR ont une signature Tfh1 avec un profil pro-inflammatoire. En conclusion, nos travaux suggèrent que les LB IgA+, décrits comme un réservoir de LB régulateurs, sont moins fonctionnels dans la SEP. De plus, nous montrons que les Tfh1 sont des acteurs importants de la neuroinflammation locale survenant chez les patients. 
330 |a Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating autoimmune disease affecting the central nervous system. Long considered of a T-cell mediated disease, the efficacy of B-cell depleting therapies showed the importance of these cells in the pathophysiology of MS. However, the failure of the atacicept, a treatment that inhibits the differentiation of B cells into plasma cells, has highlighted the probable protective effect of plasma cells in MS. Furthermore, recent studies have shown that IgA-secreting cells have a regulatory function which could be important in the management of neuroinflammation. Using an in vitro model of B cell differentiation, we analyzed plasmablasts and IgA response in MS. Due to the major role of follicular helper T cells (Tfh) in promoting B cell differentiation, we characterized these cells in MS patients. We show that B cells from MS patients have a lower proliferation and differentiation into plasmablasts. A lower concentration of IgA was found in both B cells supernatant and serum of MS patients. Concerning Tfh cells, we found that Tfh1 cells infiltrate the cerebrospinal fluid (CSF) of MS patients at the onset of the disease. Transmigration assays confirmed that Tfh1 cells have an increased migratory ability across a model of blood-brain barrier. Finally, performing RNA-seq analysis, we show that CSF-infiltrating Tfh cells have a Tfh1 signature with a pro-inflammatory profile. In conclusion, our work suggests that IgA+ B cells, which have been described as a reservoir of regulatory B cells, are less functional in MS patients. Moreover, we show that Tfh1 cells are important actors in local neuroinflammation occurring in MS patients. 
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