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Impact de l'inclusion du domaine C-terminal de la dystrophine sur l'efficacité d'une micro-dystrophine dans le cadre d'une thérapie génique de la Dystrophie Musculaire de Duchenne
La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie provoquant une dégénérescence progressive de l'ensemble des muscles de l'organisme. Elle est causée par des mutations du gène codant la dystrophine, une protéine indispensable au maintien de l intégrité des fibres musculaires. Le t...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Impact de l'inclusion du domaine C-terminal de la dystrophine sur l'efficacité d'une micro-dystrophine dans le cadre d'une thérapie génique de la Dystrophie Musculaire de Duchenne / Audrey Bourdon; sous la direction de Caroline Le Guiner |
| Publié : |
2020 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes : 2020 |
| Conditions d'accès : | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01 janvier 2022. |
| Sujets : |
| Résumé : | La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie provoquant une dégénérescence progressive de l'ensemble des muscles de l'organisme. Elle est causée par des mutations du gène codant la dystrophine, une protéine indispensable au maintien de l intégrité des fibres musculaires. Le transfert d un gène codant une micro-dystrophine (MD) par le biais d un vecteur recombinant dérivé du virus adéno-associé (AAVr) est l une des approches thérapeutiques les plus prometteuse pour la DMD. Trois MDs sont actuellement en cours d évaluation chez des patients. Du fait de la limite d encapsidation de l AAVr (5kb), le choix a été fait de ne pas inclure dans ces MDs le domaine C-terminal (CT) de la dystrophine. Il est pourtant connu pour recruter des membres majeurs du complexe protéique associé à la dystrophine (DAPC), qui agit comme médiateur structural et de signalisation au sein des cellules musculaires. Nous avons étudié l impact de l inclusion du CT dans une de ces MDs, la MD1, chez le rat DMDmdx, un nouveau modèle animal de la DMD, mimant les pathologies musculaires et cardiaques des patients. Nous avons montré que la MD1 interagit, à des niveaux physiologiques, avec la plupart des partenaires du DAPC dans les muscles squelettiques et cardiaques, et que l'inclusion du CT augmente le recrutement de certains partenaires à des niveaux supra-physiologiques. En parallèle, nous avons démontré que l'inclusion du CT n'améliore pas l'efficacité thérapeutique de la MD1 sur les pathologies musculaires et cardiaques du rat DMDmdx. Nos résultats confirment le potentiel thérapeutique de la MD1 pour la thérapie génique de la DMD. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a muscle wasting disorder caused by mutations in the gene encoding dystrophin, a protein essential for the integrity of muscular fibers. Gene therapy using micro-dystrophin (MD) transgenes and recombinant adeno-associated virus (rAAV) vectors is one of the most promising therapeutic approaches for DMD. Three MDs are currently evaluated in patients. Due to the limited packaging capacity of rAAV vectors (5kb), the choice was done to not include dystrophin C-terminal (CT) domain in these MDs. Yet, this domain is known to recruit major members of the dystrophin associated protein complex (DAPC) which act as signaling and structural mediator of muscle cells. We explored the impact of inclusion of the CT in one of these MDs, called MD1, in the DMDmdx rat, a new animal model of DMD, which mimics the clinical pathology at both the muscular and cardiac levels. We showed that MD1 is sufficient to restore interactions at a physiological level of most DAPC partners in skeletal and cardiac muscles, and that inclusion of the CT increases the recruitment of some DAPC partners at supra-physiological levels. In parallel, we demonstrated that inclusion of the CT does not improve MD1 therapeutic efficacy on DMD muscular and cardiac pathologies of DMDmdx rats. Our work strengthens the therapeutic potential of MD1 for gene therapy of DMD. |
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| Variantes de titre : | Impact of the inclusion of the dystrophin C-terminal domain in a micro-dystrophin transgene designed for gene therapy of Duchenne Muscular Dystrophy |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Thérapie Génique Translationnelle des Maladies Génétiques (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Yann Péréon (Président du jury) ; Denis Furling, Aurélie Goyenvalle, Federica Montanero (Membre(s) du jury) ; Capucine Trollet (Rapporteur(s)) |
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