Exploration de nouvelles voies de radiomarquage avec l'astate-211 sous forme nucléophile : application à la préparation de radioimmunoconjugués pour la thérapie alpha vectorisée des cancers

L astate-211 est un radionucléide prometteur pour la thérapie alpha vectorisée des cancers. Cependant, les méthodes actuelles de radiomarquage d anticorps avec ce radiohalogène présentent de nombreuses limites telles que des rendements non-optimaux ou l utilisation de précurseurs toxiques, ce qui co...

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Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Berdal Marion (Auteur), Gestin Jean-François (Directeur de thèse), Guérard François (Directeur de thèse), Ghezzi Catherine (Président du jury de soutenance), Heck Marie-Pierre (Rapporteur de la thèse), Chezal Jean-Michel (Rapporteur de la thèse), Seimbille Yann (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Nantes (Ecole doctorale associée à la thèse), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Exploration de nouvelles voies de radiomarquage avec l'astate-211 sous forme nucléophile : application à la préparation de radioimmunoconjugués pour la thérapie alpha vectorisée des cancers / Marion Berdal; sous la direction de Jean-François Gestin et de François Guérard
Publié : 2020
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note sur l'URL : Accès au texte intégral
Note de thèse : Thèse de doctorat : Chimie organique, radiochimie : Nantes : 2020
Sujets :
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314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Catherine Ghezzi (Président du jury) ; Yann Seimbille (Membre(s) du jury) ; Marie-Pierre Heck, Jean-Michel Chezal (Rapporteur(s)) 
328 0 |b Thèse de doctorat  |c Chimie organique, radiochimie  |e Nantes  |d 2020 
330 |a L astate-211 est un radionucléide prometteur pour la thérapie alpha vectorisée des cancers. Cependant, les méthodes actuelles de radiomarquage d anticorps avec ce radiohalogène présentent de nombreuses limites telles que des rendements non-optimaux ou l utilisation de précurseurs toxiques, ce qui complique son transfert en clinique. Afin de proposer des alternatives plus viables, l exploration de nouvelles classes de précurseurs permettant le radiomarquage avec l astate-211 et l iode-125 sous forme nucléophile a été menée. Dans un premier temps, la synthèse de composés modèles pour chacune de ces classes et leur comparaison en termes d efficacité a été réalisée afin d identifier les plus adaptées pour le radiomarquage avec ces deux radionucléides. Dans une deuxième partie, la faisabilité d un radiomarquage d anticorps à l astate-211 et à l iode-125 en une seule étape, utilisant les acides arylboroniques, a été investigué. Dans un premier temps, l étude de réactivité sur un composé modèle simple a été effectuée afin d identifier des conditions efficaces en milieu aqueux et à basse température avant de transférer cette approche à un anticorps anti- CD138 d intérêt pour le ciblage du myélome multiple. Le nouveau procédé ainsi développé surpasse les autres méthodes rapportées dans la littérature et a été validé par des études précliniques de biodistributions. Cette nouvelle méthode de radiomarquage devrait faciliter le passage de l astate-211 en clinique et permettre le développement d outils théranostiques basés sur la paire astate/iode. 
330 |a Astatine-211 is a promising radionuclide for targeted alpha therapy of cancers. However, current approaches to bind this radiohalogen to an antibody exhibit limitations such as suboptimal radiochemical yields or the use of toxic precursors, which complicates its clinical transfer. In order to find better alternatives, we explored new classes of precursors, which allow the radiolabelling with astatine-211 and iodine-125 in their nucleophilic form. First, the synthesis of model compounds for each class and the comparison of their efficiency were performed to identify the most promising ones for the radiolabelling with both radionuclides. In a second part, the feasibility of the one-step radiolabelling of antibodies with astatine-211 and iodine-125 using arylboronic acids has been investigated. First, the study on a model compound was conducted in order to identify efficient conditions in aqueous medium and at low temperature before transfering this approach to an anti-CD138 antibody of interest for targeting multiple myeloma. The new process developped outperforms others methods reported in the litterature and has been validated in preclinical biodistribution studies. This new radiolabelling method will ease the clinical transfer of astatine-211 as well as the development of theranostic tools based on the astatine/iodine pair. 
337 |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF 
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