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Caractérisation et modulation des évènements initiaux contrôlant la mort radioinduite de l'endothélium microvasculaire
Une irradiation unique à forte dose déclenche l'apoptose du compartiment microvasculaire via le couple sphingomyélinase acide/céramide, contrôlant l'ensemble du processus de destruction tissulaire. Nous avons étudié la connexion entre cette apoptose contrôlée par l'ASMase et la capaci...
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| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français anglais |
| Titre complet : | Caractérisation et modulation des évènements initiaux contrôlant la mort radioinduite de l'endothélium microvasculaire / Colin Niaudet; sous la direction de François Paris |
| Publié : |
2009 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire : Nantes : 2009 |
| Contenu : | La thèse contient plusieurs articles publiés |
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Caractérisation et modulation des évènements initiaux contrôlant la mort radioinduite de l'endothélium microvasculaire |
| Résumé : | Une irradiation unique à forte dose déclenche l'apoptose du compartiment microvasculaire via le couple sphingomyélinase acide/céramide, contrôlant l'ensemble du processus de destruction tissulaire. Nous avons étudié la connexion entre cette apoptose contrôlée par l'ASMase et la capacité largement démontrée du céramide à induire la coalescence des microdomaines membranaires en larges plateformes. L'irradiation induit simultanément la voie de mort p38, dont l'inhibition protège partiellement les cellules endothéliales de la mort radioinduite. Enfin, la désorganisation des rafts par un agent dépléteur du cholestérol entrave l'activation de p38 et la mort des cellules microvasculaires qui en résulte. Ces résultats suggèrent l'existence d'un mécanisme de mort émanant de la membrane spécifique aux cellules endothéliales irradiées, dans lequel la coalescence des rafts mène à l'activation de la voie de mort p38. Nous avons ensuite utilisé la sphingosine-1-phosphate (S1P), un antagoniste du céramide, pour moduler cette vague précoce de mort radioinduite dans l'endothélium. Nous avons validé l'usage de la S1P comme agent systémique capable de limiter les défaillances aigues survenant dans les organes suite à l'exposition à des stress sévères : l'injection de S1P abolit l'effondrement de l'endothélium et ainsi empêche la survenue du syndrome gastro-intestinal à 15 Gy, tout comme le choc septique induit par le LPS, un autre syndrome contrôlé par l'apoptose microvasculaire. Cette protection exercée par la S1P sur l'endothélium présente une double spécificité : les sphingolipides apparentés sont incapables d'induire un niveau de protection équivalent de l'endothélium, et l'effet pro-survie de la S1P est dirigé uniquement vers l'endothélium et non vers les cellules épithéliales intestinales ou les lymphocytes. L'effet protecteur de la S1P est médié par les récepteurs couplés aux protéines G, puis les protéines pro-survie Akt, comme le prouvent l'inhibition de ces deux types de molécules qui, in vivo comme in vitro, supprime l'action de la S1P. High dose of ionizing radiation drives microvascular compartment to apoptosis, which controls the whole tissue damaging-process, through the acid sphingomyelinase (ASM)/ceramide pathway. We adressed the connection between ASMase-induced apoptosis and the well-known capacity of ceramide to induce rafts microdomains coalescence into large platforms. Concomitantly to membrane remodeling, irradiation activated p38 death pathway and its blockade partially protected endothelial cells from radiation-induced death. Finally, disorganization of rafts by cholesterol-depletor hindered the p38 activation and the subsequent death-induced microvascular cells. These results suggest a specific membrane controled death mechanism in irradiated endothelial cells, where rafts coalescence leads to p38 activation and apoptosis. We then used sphingosine-1-phosphate (S1P), a ceramide antagonist, to modulate this early wave of radioinduced death in endothelium. We validated the pharmacological use of systemic S1P to restrain acute organ failure in response to severe stress: S1P injection abolished endothelial cells collapse and therefore prevented 15 Gy-induced gastrointestinal syndrome, as well as LPS-induced septic shock, another syndrome driven by microvascular apoptosis. This protection from S1P toward endothelium showed a dual specificity: related sphingolipids failed to offer the same protective effects, and this protection affected only endothelial cells as compared to intestinal epithelial cells or lymphocytes. S1P-induced protective effect is mediated through G-protein coupled receptor then the prosurvival protein Akt, as inhibition of both pathways suppresses the S1P action in vitro and in vivo. |
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| Variantes de titre : | Characterisation and modulation of early events controling radioinduced death of microvascular endothelium |
| Notes : | Thèse présentée et soutenue publiquement le 03/11/2009 Autre(s) contribution(s) : Philippe Juin (Président du jury) ; Claire Rodriguez-Lafrasse, Eric Deutsch, Anne-Odile Hueber (Rapporteurs) ; Anne-Odile Hueber (Examinateur) École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 892 - 6299 CNRS (Nantes) (Laboratoire) |
| Bibliographie : | Bibliogr. |