Étude de l'Acquisition de la Résistance au Témozolomide du Glioblastome : identification d'une population transitoire intermédiaire

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale la plus fréquente et la plus agressive chez l adulte. Malgré une chirurgie et une radio-chimiothérapie au témozolomide (TMZ), la rechute des patients est systématique. Il apparaît donc essentiel d étudier les mécanismes d acquisition de la résistance au...

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Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Beucher-Rabé Marion (Auteur), Vallette François (Directeur de thèse), Gratas-Rabbia-Ré Catherine (Directeur de thèse), Guilloux Yannick (Président du jury de soutenance), Coronas Valérie (Membre du jury), Idbaih Ahmed (Membre du jury), Thibault-Carpentier Christelle (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers 2008-2021 (Ecole doctorale associée à la thèse), Université Bretagne Loire 2016-2019 (Autre partenaire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Étude de l'Acquisition de la Résistance au Témozolomide du Glioblastome : identification d'une population transitoire intermédiaire / Marion Beucher-Rabé; sous la direction de François Vallette et de Catherine Gratas-Rabbia-Ré
Publié : 2017
Accès en ligne : Accès Nantes Université
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Note de thèse : Thèse de doctorat : Biologie des organismes : Nantes : 2017
Sujets :
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314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Yannick Guilloux (Président du jury) ; Valérie Coronas, Ahmed Idbaih, Christelle Thibault-Carpentier (Membre(s) du jury) 
328 0 |b Thèse de doctorat  |c Biologie des organismes  |e Nantes  |d 2017 
330 |a Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale la plus fréquente et la plus agressive chez l adulte. Malgré une chirurgie et une radio-chimiothérapie au témozolomide (TMZ), la rechute des patients est systématique. Il apparaît donc essentiel d étudier les mécanismes d acquisition de la résistance au TMZ. Pour cela, nous avons développé un modèle de résistance au TMZ, les cellules U251 , par traitement continu de la lignée U251 de GBM humain. Contrairement aux U251 , les cellules U251 sont sensibles au TMZ (U251s) et n expriment pas la MGMT, le principal marqueur de la résistance au TMZ. Les résultats présentés dans cette thèse mettent en évidence que les cellules U251 ne proviennent pas de la sélection de cellules U251 exprimant la MGMT. De manière très intéressante, une phase transitoire intermédiaire précède l acquisition de la résistance. Ces cellules transitoires (U251 ) ont été caractérisées par une morphologie différente, une très faible prolifération et la dérégulation de l expression de 5 gènes. De plus, les cellules U251 peuvent être ciblées par un inhibiteur d histones déacétylases afin d empêcher l émergence de cellules résistantes. Le rôle de l un des gènes surexprimés lors de cette phase transitoire a été plus amplement étudié : le HB-EGF. Les résultats proposent une implication du HB-EGF dans la réparation de l ADN et la régulation de Mcl-1. En conclusion, nous avons démontré qu une phase transitoire précède l acquisition de la résistance au TMZ. L identification de cette population cellulaire met en évidence de nouvelles cibles moléculaires et une nouvelle fenêtre thérapeutique. 
330 |a Glioblastoma (GBM) are the most aggressive and common brain tumors in adults. Despite surgery and radio-chemotherapy with temozolomide (TMZ), tumor reccurence always occurs. It is thus essential to decipher the mechanisms involved in the acquisition of TMZ resistance to identify new therapeutic strategies. To achieve this goal TMZ resistant cells (U251 ) were generated by continuous treatment of the U251 human glioblastoma cell line. In contrast to U251 , U251 cells are sensitive to TMZ (U251s) and do not express MGMT, the main marker of TMZ resistance. Results described in this thesis show that MGMT expression in the U251 cells could not be explained by clonal selection of MGMT positive cells from the U251s population. Interestingly, before complete TMZ resistance, transient cells (U251 ) are present during a temporary phase. These cells are characterized by a modified morphology and a no proliferative state. In this population we identified a subset of genes with the same transient variation of expression. Thus, drug screening on the U251 cells revealed a potent killing activity of an inhibitor of histone deacetylase (HDAC inhibitor). We further investigated the role of one of the upregulated genes in early response to TMZ : HB-EGF. These data demonstrate a new role for HB-EGF with its implication in DNA damage repair and Mcl-1 turnover. In conclusion, we have shown that GBM cells become resistant after a transient state. Identification of this singular population highlights new molecular targets and a new therapeutic window. Targeting these transient cells could avoid emergence of resistance and tumor recurrence. 
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