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Conception, synthèse et évaluation biologique de benzofuro[3,2-d]pyrimidines et dibenzo[b,d]furanes, dérivés du cercosporamide d'origine naturelle
Candida albicans est la principale levure impliquée en pathologie humaine. Chez C. albicans, la protéine kinase C (CaPkc1), impliquée dans la voie des MAP kinases, a un rôle de régulateur de l intégrité de la paroi cellulaire durant la croissance, la morphogenèse et la réponse au stress pariétal. De...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Conception, synthèse et évaluation biologique de benzofuro[3,2-d]pyrimidines et dibenzo[b,d]furanes, dérivés du cercosporamide d'origine naturelle / Viet Hung Dao; sous la direction de Pascal Marchand et de Isabelle Ourliac-Garnier |
| Publié : |
2018 |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Chimie des biomolécules : synthèse, structure : Nantes : 2018 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 18 octobre 2023. |
| Sujets : |
| Résumé : | Candida albicans est la principale levure impliquée en pathologie humaine. Chez C. albicans, la protéine kinase C (CaPkc1), impliquée dans la voie des MAP kinases, a un rôle de régulateur de l intégrité de la paroi cellulaire durant la croissance, la morphogenèse et la réponse au stress pariétal. Des résultats antérieurs obtenus au laboratoire ont montré que des inhibiteurs de CaPkc1 rétablissaient la sensibilité au fluconazole de souches de C. albicans résistantes aux azolés mais non mutées au niveau du gène ERG11. Le (-)-cercosporamide, de structure de base 9,9adihydro- 1,3,7-trihydroxy-9a-méthyl-9- oxodibenzo[b,d]furane-4-carboxamide, est un produit naturel antifongique à large spectre ayant un effet inhibiteur de CaPkc1. Nous avons décidé de synthétiser des analogues hétérocycliques simplifiés en s affranchissant de la présence du carbone asymétrique. Le cercosporamide ayant une affinité pour le site de fixation de l ATP de certaines kinases via le 3-OH et le 4-CONH2 de la partie phényle, nous avons donc choisi de maintenir le dihydroxybenzofurane-carboxamide dans la conception de nouveaux composés tricycliques, à structures benzofuro[3,2-d]pyrimidine et dibenzo[b,d]furane. L activité antifongique directe et la restauration de la sensibilité au fluconazole de souches résistantes ont été évaluées in vitro sur un panel de 6 souches de C. albicans. L inhibition de l activité de CaPkc1 a été mesurée pour les molécules les plus prometteuses, en parallèle d un profil de sélectivité sur un panel de kinases humaines afin de valider la pertinence de la cible protéique envisagée. Candida albicans is the main yeast involved in human pathology. In C. albicans, protein kinase C (CaPkc1), which is involved in the MAP kinase pathway, regulates cell wall integrity during growth, morphogenesis and wall stress response. Previous results in the laboratory showed that inhibitors of CaPkc1 restored fluconazole susceptibility to resistant C. albicans strains if not mutated on ERG11 gene. (-)-Cercosporamide, with a base structure of 9,9adihydro- 1,3,7-trihydroxy-9a-methyl-9- oxodibenzo[b,d]furan-4-carboxamide, a natural broad spectrum antifungal product has an inhibitory effect on CaPkc1. We decided to synthesize simplified heterocyclic analogues by avoiding the presence of asymmetric carbon. Cercosporamide has an affinity for the ATP binding site of certain kinases via 3-OH and 4-CONH2 of the phenyl moiety, we have therefore chosen to maintain dihydroxybenzofuran-carboxamide in the design of new tricyclic compounds with benzofuro[3,2- d]pyrimidine and dibenzo[b,d]furan structures. The direct antifungal activity and the restoration of fluconazole susceptibility of resistant strains were evaluated in vitro on a panel of 6 strains of C. albicans. The inhibition of CaPkc1 activity has been measured on the most promising molecules, in parallel with a selectivity profile on a panel of human kinases in order to validate the relevance of the considered protein target. |
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| Variantes de titre : | Design, synthesis and biological evaluation of benzofuro[3,2-d]pyrimidines and dibenzo[b,d]furans, derivatives of cercosporamide, a natural product |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Cibles et Médicaments de l'Infection, de l'Immunité (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Patrice Le Pape (Président du jury) ; Jean-Pierre Bazureau (Membre(s) du jury) ; Valérie Thiéry, Christophe Rochais (Rapporteur(s)) |
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