Induction de tolérance par ciblage de la molécule CD45RC : mécanismes et potentiel en transplantation humaine

L'immunosuppression générale est utilisée pour traiter les patients transplantés ou greffés avec des cellules souches. Ils ont des effets secondaires graves et sont peu efficaces à long terme. li faut donc développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, plus ciblées, pour limiter ces effets...

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Auteur principal : Boucault Laetitia (Auteur)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Rennes (Ecole doctorale associée à la thèse), Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (Laboratoire associé à la thèse)
Autres auteurs : Guillonneau Carole (Directeur de thèse), Anegon Ignacio (Directeur de thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Induction de tolérance par ciblage de la molécule CD45RC : mécanismes et potentiel en transplantation humaine / Laetitia Boucault; sous la direction de Carole Guillonneau et de Ignacio Anegon
Publié : 2018
Note de thèse : Thèse de doctorat : Immunologie : Nantes : 2018
Disponibilité : Thèse confidentielle jusqu'au 05 octobre 2021
Sujets :
Description
Résumé : L'immunosuppression générale est utilisée pour traiter les patients transplantés ou greffés avec des cellules souches. Ils ont des effets secondaires graves et sont peu efficaces à long terme. li faut donc développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, plus ciblées, pour limiter ces effets secondaires et améliorer la qualité de vie des patients. Le niveau d'expression de la molécule CD45RC permet de distinguer, les cellules CD45RChigh associées au rejet de greffe et à la GVHD, et les cellules CD45RClow qui ont des fonctions régulatrices importantes et inhibent ces maladies. Nous avons étudié le potentiel thérapeutique d'un anti--CD45RC mAb injecté à court terme dans des modèles de greffe et de GVHD. Dans le modèle de greffe cardiaque chez le rat, l'anticorps prévient le rejet de greffe dans 60 à 80% des cas. Dans les modèles de GVHD chez le rat et la souris NSG, l'anti-CD45RC mAb associé à la rapamycine permet de prévenir la GVHD dans 50% des rats el la totalité des souris. Nous avons montré que cet anticorps induit la déplétion transitoire des L Ts CD45RChigh par apoptose. Le nombre de LTs CD45RClow est augmenté au cours du traitement el leur potentiel suppresseur est accru à long terme in vitro et in vivo. En effet le transfert adoptif des cellules, de rats tolérants leur greffon à long terme, à de nouveaux rats greffés cardiaque (même configuration génétique}. prévient le rejet de greffe. Nous avons également montré que les réponses immunitaires naïves et mémoires ne sont pas affectées. Le traitement court avec un anti-CD45RC mAb a donc un potentiel thérapeutique important dans la prévention du rejet de greffe et de la GVHD.
General immunosuppressants serve lo treat solid organ or CSH transplanted patients. But they have many side effects and their efficacy is limited at long term. So its necessary lo develop new therapeutic strategies, more specific, to limit these side effects and lo improve patient quality life. The leval of expression of CD45RC distinguishes Iwo different cells types. Cells expressing CD45RChigh are associated with allograft rejection and GVHD, while cells that dont express CD45RC haveregulatory properties and inhibit these diseases. We studied the therapeutic potential of anti-CD45RC mAb as a short treatment in allograft and GVHD models. ln the heart allograft rat model, the antibody prevents rejection in 60 to 80% of the case. ln the GVHD model (rat of NSG mice), association of anti-CD45RC mAb and rapamycin prevents 50% of GVHD in the rat and all in NSG mice. We showed that the antibody induces a transitory depletion of CD45RChigh T cells throughapopolosis, while the number of CD45RClow T cells is increased and their regulatory properties are improved in vitro and in vivo. Indeed, adoptive transfer of tolerant rat lo new irradiated heart grafted rat prevents allograft rejection. We also describe that naive and memory immune responses are not impaired by the treatment Short course treatment with anti--CD45RC mAb hes a great potential lo prevent allograft rejection and GVHD.
Variantes de titre : Tolerance induction by targeting the CD45RC molecule : mechanisms and potential in human transplantation
Notes : Titre provenant de l'écran-titre
Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes)
Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 1064 (Nantes) (Laboratoire)
Autre(s) contribution(s) : Antoine Toubert (Président du jury) ; José Cohen, Sylvaine You (Membre(s) du jury) ; José Cohen, Sylvaine You (Rapporteur(s))