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Etudes fonctionnelles de mutations associés à des pathologies de la repolarisation ventriculaire
La mort subite engendrée par des troubles du rythme cardiaque est souvent due à des anomalies de la repolarisation ventriculaire, qui peuvent être d origine génétique. Dans la première partie de cette thèse nous avons caractérisé un nouveau modèle murin de syndrome du QT long congénital de type 3 as...
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| Auteurs principaux : | , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Etudes fonctionnelles de mutations associés à des pathologies de la repolarisation ventriculaire / Franck Chizelle; sous la direction de Flavien Charpentier |
| Publié : |
2018 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes : 2018 |
| Sujets : |
| Résumé : | La mort subite engendrée par des troubles du rythme cardiaque est souvent due à des anomalies de la repolarisation ventriculaire, qui peuvent être d origine génétique. Dans la première partie de cette thèse nous avons caractérisé un nouveau modèle murin de syndrome du QT long congénital de type 3 associé à une cardiomyopathie: la souris Scn5a+/ QKP. Ce modèle récapitule les conséquences de la mutation équivalente humaine sur le gène SCN5A (delQKP 1507-1509) : la présence d un intervalle QT prolongé, des troubles de la conduction, des tachycardies et fibrillations ventriculaires, associés à des altérations structurales cardiaques et une mort prématurée. La mutation induit une augmentation du courant sodique persistant, et des perturbations du cycle du calcium. Des inhibiteurs du courant sodique persistant raccourcissent l intervalle QT, améliorent la conduction cardiaque et réduisent les troubles du rythme dans ce modèle. La seconde partie du travail a permis l identification et la caractérisation des tout premiers variants rares sur le gène SLC8A1, codant pour l échangeur Na+/Ca2+ sarcolemmique NCX1, induisant une pathologie chez l Homme : un syndrome de repolarisation précoce associé à un raccourcissement de l intervalle QTc. L expression de ces variants génétiques en système de réexpression hétérologue montrent des pertes de fonction sévères du courant d échange INCX et de la prise en charge du calcium par NCX1. Des défauts d expression sarcolemmique de NCX1 expliquent ces pertes de fonction pour une partie des variants. La simulation in silico de ces pertes de fonction récapitule le phénotype observé chez les patients à l ECG, via un raccourcissement de la phase de repolarisation du potentiel d action ventriculaire. Ces deux projets mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients atteints de pathologies de la repolarisation ventriculaire. Arrhythmias-induced cardiac sudden death is often due to ventricular repolarization abnormalities, which can be congenital. In the first part of this thesis, we have characterized a new murine model of congenital type 3 long QT syndrome associated with a cardiomyopathy: the Scn5a+/ QKP mouse. This model recapitulates the consequences of the equivalent human mutation in the SCN5A gene (delQKP 1507-1509): the presence of a prolonged QT interval, conduction disorders, tachycardias and ventricular fibrillations, associated with cardiac structural defects and premature mortality. The mutation induces an increase of the persistent sodium current and perturbations of calcium cycle. Pharmacological inhibitors of the persistent sodium current shorten QT interval, improve cardiac conduction and reduce arrhythmias in this model. The second part of the thesis has permitted the identification and the functional characterization of the very first rare variants in the SLC8A1 gene, which encodes the sarcolemmal Na+/Ca2+ exchanger NCX1, associated with a pathology in human: an early repolarization syndrome associated with shortened QT interval. The expression of these variants in heterologous expression systems shows severe losses of function of both the exchange current INCX and the NCX1-related calcium uptake. Defects in NCX1 sarcolemmal expression explain these losses of function for part of the variants. In silico simulation of these losses of function recapitulates the phenotype observed in patients ECGs, by shortening the repolarization phase of the ventricular action potential. These two projects reveal new therapeutic targets in patients with ventricular repolarization diseases. |
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| Variantes de titre : | Functional studies of mutations associated with cardiac repolarization diseases |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Jean-Jacques Schott (Président du jury) ; Olivier Bernus, Marie Demion, Ana Maria Gomez (Membre(s) du jury) |
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