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Intéractions hôte-pathogène dans l'infection par Mycobacterium tuberculosis : rôle des cellules dentritiques et des lymphocytes T doubles positifs CD4 CD8aa dans la persistance et la réactivation de la bactérie
La tuberculose (TB) représente un réel défi pour les immunologistes. C est une infection chronique caractérisée par la persistance de son agent causal, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), en dépit d une réponse immunitaire antigènes spécifiques. Durant ma thèse, j'ai tout d'abord caractérisé...
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| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Intéractions hôte-pathogène dans l'infection par Mycobacterium tuberculosis : rôle des cellules dentritiques et des lymphocytes T doubles positifs CD4 CD8aa dans la persistance et la réactivation de la bactérie / Grâce Ada da Silva; sous la direction de Frédéric Altare et de Laurent Marsollier |
| Publié : |
2018 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes : 2018 |
| Sujets : |
| Résumé : | La tuberculose (TB) représente un réel défi pour les immunologistes. C est une infection chronique caractérisée par la persistance de son agent causal, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), en dépit d une réponse immunitaire antigènes spécifiques. Durant ma thèse, j'ai tout d'abord caractérisé des cellules dendritiques humaines (DC) générées in vitro après infection par le Bacille de Calmette-Guérin (DC-BCG) ou Mtb (DC-Mtb). Elles produisent de l IL-10, mais pas d'IL-12 et induisent la différenciation de lymphocytes T régulateurs de type 1 sécréteurs d IL-10 (Tr1). Parmi ces DC, une sous population co-exprime deux molécules tolérogènes majeures : l' ILT4 et ILT-2, suggérant un nouveau mécanisme qui participerait à la mise en place tardive des réponses immunitaires adaptatives. Par ailleurs, le granulome, cet agrégat de cellules immunitaires, permet en première intension, de contenir la bactérie qui rentre dans un état de latence : Infection tuberculeuse latente (ITL). Environ 10% des personnes atteintes d'ITL développeront une tuberculose active au cours de leur vie, mais les raisons de cette réactivation restent indéterminées. Nous avons, ainsi caractérisé une population de lymphocytes T CD4CD8aa nommés DP8aBCG. Celles-ci sont présentes dans notre modèle humain de granulomes in vitro et pourraient contribuer à l échappement de la bactérie. Les DP8aBCG prolifèrent et sécrètent des cytokines (TNFa, IFNg, IL-2 mais pas IL-10) en réponse au BCG. Elles expriment également le marqueur CD40L et les marqueurs régulateurs (CD25, CTLA-4, GITR). Ces données proposent de nouvelles pistes de recherches pour l élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou préventives. Tuberculosis (TB) represents a challenge to immunologists, as it represents a chronic infection characterized by persistence of the pathogen despite development of antigen-specific immune responses. Approximately one-third of the world's population is infected with the causative agent Mycobacterium tuberculosis (Mtb). During my PhD research, I first characterized a subset of IL-10 producing human dendritic cells (DC) generated in vitro by DC infection with Bacillus Calmette Guérin (DC-BCG) or Mtb (DCMtb). These DC do not produce IL-12 but induce IL- 10 producing type 1 regulatory T cells (Tr1) in a IL-10 dependent manner and present a significant fraction of cells that coexpress two major tolerogenic molecules : ILT4 and ILT-2, suggesting a new pathway that could contribute to the delay of adaptive immune responses to Mtb. The granuloma, which is a compact aggregate of immune cells, serves to contain Mtb and defined the latent tuberculosis infection (LTBI). Approximately 10% of people with LTBI will develop active TB disease in their lifetime. The reasons underlying active disease progression remain poorly understood. We characterized CD4CD8aa T lymphocytes present in granulomas development and termed DP8aBCG that exhibit helper properties and could be linked to the ability of Mtb to evade immune responses. DP8aBCG exhibited proliferation and cytokine expression (TNFa, IFNg, IL-2 but no IL-10) in response to BCG activation and highly expresses the CD40L marker and regulatory factors (CD25, CTLA-4, GITR). These data may provide new target for diagnostic and therapeutic strategies for an efficient protective immune responses against the pathogen and its effective clearance. |
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| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Karim Asehnoune (Président du jury) ; Anne Puel, Priscille Brodin (Rapporteur(s)) |
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