Caractérisation du rôle de la voie de l'IL-7/IL-7Ra dans les maladies inflammatoires de l'intestin et dans l'hypersensibilité de type IV
Les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI) sont considérées comme des pathologies multifactorielles. Chez la souris, l implication de la voie de signalisation de l IL-7 est établie mais les interprétations restent souvent compliquées à cause de la lymphopénie associée. Chez l homme,...
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Auteurs principaux : | , , , , , |
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Collectivités auteurs : | , , , |
Format : | Thèse ou mémoire |
Langue : | français |
Titre complet : | Caractérisation du rôle de la voie de l'IL-7/IL-7Ra dans les maladies inflammatoires de l'intestin et dans l'hypersensibilité de type IV / Lyssia Belarif; sous la direction de Bernard Vanhove et de Gilles Blancho et de Nicolas Poirier |
Publié : |
2017 |
Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé : Nantes : 2017 |
Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 23 octobre 2027. |
Sujets : |
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230 | |a Données textuelles | ||
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314 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) | ||
314 | |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (Laboratoire) | ||
314 | |a Autre(s) contribution(s) : Michel Braun (Président du jury) ; Stéphanie Beq (Rapporteur(s)) | ||
328 | 0 | |b Thèse de doctorat |c Biologie, médecine et santé |e Nantes |d 2017 | |
330 | |a Les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI) sont considérées comme des pathologies multifactorielles. Chez la souris, l implication de la voie de signalisation de l IL-7 est établie mais les interprétations restent souvent compliquées à cause de la lymphopénie associée. Chez l homme, les recherches sont limitées et l impact du blocage de la voie de l IL-7 reste peu connu. Dans un premier temps, nous avons déterminé via des méta-analyses l augmentation de la voie de signalisation de l IL- 7 chez les patients non répondeurs aux traitements actuels (anti- TNF). De plus, nous avons mis en évidence que cette voie de signalisation était accumulée avant traitement aux anti-TNF chez les patients non répondeurs. En outre, nous avons validé par RT-qPCR, l augmentation de cette voie ainsi que la corrélation avec l inflammation, les intégrines a4b7 et la voie du TNF. In vitro, nous avons démontré que l IL-7 humaine surrégule de façon spécifique chez l homme et non chez la souris les intégrines a4b7 sur les cellules T effectrices par l intermédiaire du facteur de transcription CREB. In vivo, dans un modèle de colite chez la NSG humanisée, nous avons déterminé que l utilisation d un anti- IL-7Ra était autant efficace que l utilisation d un anti-a4b7 afin de prévenir le développement de la colite. Alors que, dans un modèle d inflammation générale de GVHD chez la NGS humanisée, seul l anti-IL-7Ra prévient l infiltration des cellules T dans le colon. Ex-vivo, après 24h de culture des biopsies de patients MICI avec un anti-IL-7Ra, nous avons pu mettre en évidence de façon spécifique, l action locale et rapide de la diminution de la sécrétion de l INF-g. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence l implication de la voie de l IL-7 dans le maintien des cellules mémoires dans un modèle de DTH chez le PNH. L utilisation d un anticorps-anti-IL-7Ra a une efficacité in vivo sur le blocage des cellules mémoires passant par le blocage de pSTAT5. Ce blocage induit une délétion clonale antigène-spécifique des clones T mémoires ayant répondu sous traitement, expliquant l effet protecteur à très long terme (> 1 an) malgré des restimulations antigéniques chroniques mensuelles. Dans l'ensemble, nos résultats justifient une thérapie anti-IL-7Ra qui pourrait offrir une nouvelle opportunité thérapeutique pour prévenir la rechute et fournir une approche thérapeutique pour le rétablissement de la tolérance dans les MICI | ||
330 | |a Chronic inflammatory bowel disease is considered as amultifactorial disease. In mice, the involvement of the IL-7 signaling pathway is established but interpretations often remain complicated due to the presence of lymphopenia. In humans, research is limited and the impact of a blockade on the IL-7 pathway is unknown. First of all, we determined with meta-analyzes that the accumulation of the IL-7 signaling pathway in patients not responding to current treatments (anti-TNF). In addition, we showed that this signaling pathway was accumulated before treatment with anti-TNF in non-responding patients. In addition, RT-qPCR validated the accumulation of this pathway as well as the correlation with inflammation, a4b7 integrins and the TNF pathway. In vitro, we demonstrated that human IL-7 specifically up-regulates a4b7 integrins in effector T-cells through the transcription factor CREB in humans and not in mice. In vivo, in a humanized NSG colitis model, we determined that the use of an anti-IL-7Ra was as effective as the use of an anti-a4b7 to prevent development of colitis. While, in a generalized GVHD inflammation model in humanized NGS mice, only anti-IL-7Ra prevents T-cell infiltration into the colon. Ex-vivo, after 24h of biopsy culture from MICI patients with an anti-IL-7Ra, we were able to demonstrate in a specific way, the local and rapid action of the INF-g secretion decrease. Secondly, we highlighted the involvement of the IL- 7 pathway in the maintenance of memory cells in a DTH model in PNH. Anti-IL-7Ra antibody utilization has an efficacy in vivo on blocking memory cells by pSTAT5 blockade. This blocking induces an antigen-specific clonal deletion of the T-clones which responded under treatment, explaining the very long-term protective effect (> 1 year) in spite of monthly chronic antigenic re-stimulations. Overall, our findings warrant anti-IL-7Ra therapy that could provide a new therapeutic opportunity to prevent relapse and provide a therapeutic approach for restoring tolerance in IBD. | ||
371 | 0 | |a Thèse confidentielle jusqu'au 23 octobre 2027 | |
541 | | | |a Caracterisation of the role of the IL-7/IL-7Ra pathway in inflammatory bowel disease and in type IL-7/IL-7Ra dans |z eng | |
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686 | |a 610 |2 TEF | ||
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701 | 1 | |3 PPN075536633 |a Vanhove |b Bernard |4 727 | |
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