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Etude du rôle des protéines PiT1/Slc20a1 et PiT2/Slc20a2 dans la détection du phosphate extracellulaire dans le squelette des mammifères
Le phosphate (Pi) est vital pour de nombreux processus physiologiques. Un déficit prolongé en Pi provoque une hypophosphatémie conduisant à une déminéralisation osseuse, alors qu'une hyperphosphatémie entraîne des calcifications vasculaires morbides. Un contrôle adéquat de la concentration séri...
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Etude du rôle des protéines PiT1/Slc20a1 et PiT2/Slc20a2 dans la détection du phosphate extracellulaire dans le squelette des mammifères / Nina Bon; sous la direction de Laurent Beck et de Sarah Beck-Cormier |
| Publié : |
2017 |
| Accès en ligne : |
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Sciences de la Vie et de la Santé : Nantes : 2017 |
| Sujets : |
| Résumé : | Le phosphate (Pi) est vital pour de nombreux processus physiologiques. Un déficit prolongé en Pi provoque une hypophosphatémie conduisant à une déminéralisation osseuse, alors qu'une hyperphosphatémie entraîne des calcifications vasculaires morbides. Un contrôle adéquat de la concentration sérique de Pi est ainsi essentiel à la qualité et l'espérance de vie. La première étape de ce contrôle est la capacité de la cellule ou de l'organisme à détecter les changements des concentrations extracellulaires de Pi. Contrairement aux levures et aux bactéries, chez lesquelles les transporteurs de Pi membranaires jouent un rôle clé dans cette détection, le mécanisme reste inconnu chez les mammifères. Dans ce travail, nous avons émis l hypothèse que les cotransporteurs Na-Pi de haute affinité, PiT1/Slc20a1 et PiT2/Slc20a2, étaient impliqués dans ce mécanisme. Dans un premier temps, nous avons montré que la délétion de PiT1 ou de PiT2 dans des ostéoblastes et des chondrocytes in vitro empêchait l activation de la voie MAPK/ERK1-2 par le Pi. En utilisant une approche de BRET, nous avons ensuite montré que PiT1 et PiT2 pouvaient former des hétéro-dimères modulés par les variations de Pi extracellulaire, sans lien avec le transport de Pi au travers de la membrane. En utilisant des souris invalidées pour le gène PiT2, nous avons montré que PiT2 était indispensable à la régulation par le Pi de la sécrétion de FGF23, l hormone principalement responsable du maintien de l homéostasie du Pi. En conclusion, nos données représentent un argument fort en faveur d un rôle clé des protéines PiTs dans la détection du Pi chez les mammifères, indépendamment de leur fonction de transport. Phosphate (Pi) is a vital ion involved in numerous biological processes. Prolonged deficiency of Pi results in hypophosphatemia leading to serious consequences, including impaired bone mineralization. On the other hand, hyperphosphatemia can lead to life-threatening situations such as vascular calcifications. Controlling serum Pi concentration is therefore critical to life quality and expectancy. The first necessary step of this control is the ability to detect changes in extracellular Pi levels, which implies the existence of a Pi-sensing mechanism that would inform the body or the individual cell. Contrary to yeasts and bacteria for which Pi membrane transporters play a key role in Pi signaling, the underlying mechanism in mammals remains unknown. In this work, we hypothesized that the high affinity Na-Pi cotransporters PiT1/Slc20a1 and PiT2/Slc20a2 could be involved in Pi-sensing in mammals. As a first step, we showed in vitro that deleting either PiT1 or PiT2 blunted the Pi-dependent activation of MAPK/ERK1-2 both in osteoblasts and chondrocytes. This suggested that both PiTs were necessary to Pi signaling. Using a BRET approach, we then demonstrated that PiT1 and PiT2 could form a hetero-dimeric complex that was modulated by variations of extracellular Pi, but not by Pi transport across the membrane. Using PiT2 knockout mice, we showed that PiT2 was also necessary for the Pi-dependent regulation of FGF23 secretion, the main hormone responsible for Pi homeostasis. Taken together, our data propose that the PiT proteins could play a pivotal role in the Pi-sensing mechanism in mammals, which may be uncoupled from their Pi transport function. |
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| Variantes de titre : | Study of the PiT1/Slc20a1 and PiT2/Slc20a2 proteins role in extracellular phosphate sensing in mammalian skeleton |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE) Autre(s) contribution(s) : Jérôme Guicheux (Président du jury) ; Romuald Mentaverri (Membre(s) du jury) ; Jean-Luc Battini, Marie Demay (Rapporteur(s)) |
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