Étude des effets tolérogènes d'inducteurs de l'hème-oxygénase-1 dans les maladies auto-immunes
Un des obstacles majeurs à la prévention et au traitement des maladies auto-immunes réside dans la difficulté d inhiber la réponse lymphocytaire T de manière antigène spécifique. Pour répondre à cette problématique, nous nous sommes intéressés aux inducteurs de l hème-oxygénase (HO-1), dont les prop...
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Format : | Thèse ou mémoire |
Langue : | français |
Titre complet : | Étude des effets tolérogènes d'inducteurs de l'hème-oxygénase-1 dans les maladies auto-immunes / Julien Pogu; sous la direction de Ignacio Anegon |
Publié : |
Nantes :
Université de Nantes
, 2015 |
Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie : Nantes : 2015 |
Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 01-11-2016. Version électronique sous embargo de l'auteur jusqu'au 01-01-2018. |
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Étude des effets tolérogènes d'inducteurs de l'hème-oxygénase-1 dans les maladies auto-immunes |
Résumé : | Un des obstacles majeurs à la prévention et au traitement des maladies auto-immunes réside dans la difficulté d inhiber la réponse lymphocytaire T de manière antigène spécifique. Pour répondre à cette problématique, nous nous sommes intéressés aux inducteurs de l hème-oxygénase (HO-1), dont les propriétés immuno-régulatrices ont été mises en évidence dans nombreux modèles animaux. Nous avons donc développé un protocole innovant capable de tolériser de manière antigène spécifique des lymphocytes T (LT) auto-réactifs dans un modèle murin de maladie auto-immune neurodégénérative (EAE), et dans un modèle de diabète de type 1 (DT1). Ce protocole est basé sur la co-administration par voie intradermique (ID) d un inducteur de l HO-1 et d un auto-antigène. Ce traitement induit le recrutement, dans le ganglion drainant, de cellules dendritiques dérivées de monocytes exprimant l HO-1, capables de tolériser les LT auto-réactifs. Suite à ce traitement, les LT spécifiques de l antigène présentent un défaut de migration dans l organe cible, associé à une altération de leur cytosquelette. La vélocité et la migration de ces LT tolérisés sont également affectées. Afin d évaluer la relevance clinique de ce protocole de tolérisation, nous avons démontré que l injection ID d un inducteur de l HO-1, associé à un autoantigène, induit une inhibition transitoire de la réponse lymphocytaire chez le babouin dans un modèle d hypersensibilité retardée (DTH). Ces résultats montrent que l utilisation d inducteurs de l HO-1 en clinique représente une approche prometteuse dans le développement de tolérance antigène spécifique pour des patients souffrant de maladies auto-immunes. One barrier to prevention and treatment of autoimmune diseases is the difficulty of antigen-specific tolerization of ongoing T-cell responses. Heme oxygenase-1 (HO-1) inducers are clinically approved drugs for non immune-related diseases that have shown anti-inflammatory properties in rodent models. We developed a protocol to tolerize on going autoreactive T-cells response in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and type 1 diabetes (T1D) mice models by intradermal co-injection of HO-1 chemical inducer and autoantigen. This treatment induced recruitment in the draining lymph node of HO-1-expressing monocyte-derived DC (MoDC) that tolerized autoreactive pathogenic T-cells. Tolerized autoreactive T-cells showed impaired migration to the targeted organs that was associated with altered cytoskeleton, transmigration and velocity properties. Moreover, human T-cell clones showed reduced mobility following incubation with monocytes treated with HO-1 inducer. To explore the clinical relevance of this tolerisation protocol, we showed that intradermal injection of a clinically approved HO-1 inducer and antigen in primates extinguish delayed type hypersensitivity (DTH) for at least 2 month in all animals treated. Overall, clinically approved HO-1-inducers represent a promising approach for induction of antigen-specific tolerance in patients suffering from immune-mediated diseases. |
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Variantes de titre : | Study of the tolerogenic effects of Heme-oxygenase-1 inducers in autoimmune diseases |
Notes : | Description d'après la consultation, 2015-11-05 Titre provenant de l'écran-titre L'impression du document génère 212 p. École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 1064 (Nantes) Autre(s) contribution(s) : Abdelhadi Saoudi (Président du jury) ; Sylvaine You, Philippe Blancou (Membre(s) du jury) Alain Lemoine, Abdelhadi Saoudi (Rapporteur(s)) |
Configuration requise : | Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF |
Bibliographie : | Bibliogr. 359 réf. |