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Bases génétiques et moléculaires du bloc atrio-ventriculaire diagnostiqué in utero et au cours de l'enfance
Le bloc atrioventriculaire (BAV) est une maladie rare. Les bases génétiques des BAV héréditaires restent mal comprises. Pour préciser la physiopathologie des BAV héréditaires de l'enfant, nous avons mené différents travaux sur le BAV (1) isolé et non-immun, (2) associé aux canalopathies sodique...
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| Collectivités auteurs : | , , , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français anglais |
| Titre complet : | Bases génétiques et moléculaires du bloc atrio-ventriculaire diagnostiqué in utero et au cours de l'enfance / Alban-Elouen Baruteau; sous la direction de Vincent Probst, Jean-Benoît Thambo |
| Publié : |
Nantes :
Université de Nantes
, 2016 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Science de la Vie et de la Santé. Génétique : Nantes : 2016 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 31-01-2017. |
| Contenu : | La thèse contient 9 articles |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
Bases génétiques et moléculaires du bloc atrio-ventriculaire diagnostiqué in utero et au cours de l'enfance |
| Résumé : | Le bloc atrioventriculaire (BAV) est une maladie rare. Les bases génétiques des BAV héréditaires restent mal comprises. Pour préciser la physiopathologie des BAV héréditaires de l'enfant, nous avons mené différents travaux sur le BAV (1) isolé et non-immun, (2) associé aux canalopathies sodiques; (3) associé aux cardiopathies congénitales. Une étude colligeant 141 enfants porteurs d'un BAV idiopathique , 130 parents et 130 contrôles appariés, a pu montrer une forte héritabilité du BAV, nous conduisant à constituer une DNA-thèque sur ce phénotype. Une approche gène candidat a identifié des mutations au sein des gènes GJA5, SCN5A, SCN1B, NKX2.5 et TRPM4. L'analyse de trios familiaux a identifié 19 variants de novo et 2630 variants hétérozygotes composites dont la validation est en cours. Un second projet nous a permis d'étudier les relations génotype-phénotype chez 439 enfants porteurs d'une mutation SCN5A. Les troubles conductifs étaient associés aux mutations tronquantes et/ou situées dans le domaine transmembranaire du canal sodique. Un BAV était associé au risque d'arrêt cardiaque au cours du suivi. Nous avons également montré dans une série de 47 patients mutés NKX2.5, que si le phénotype est dominé par des anomalies simples de septation et des troubles conductifs, ces patients peuvent évoluer vers le BAV de haut grade, la cardiomyopathie dilatée et la mort subite. Enfin un projet a été initié avec 64 institutions, pour préciser les caractéristiques des BAV associés aux discordances atrioventriculaires. Une meilleure compréhension des bases génétiques du BAV de l'enfant et des relations génotype-phénotype permettra d'améliorer leur prise en charge. Atrioventricular block (AVB) is a rare disorder. Genetic basis of inherited AVB remain incompletely understood. To better characterize the physiopathology of inherited AVB in children, we conducted various projects focused on AVB (1) isolated non-immune; (2) SCN5A associated; (3) associated with congenital heart disease. A study on 141 children affected by an idiopathic AVB, 130 parents and 130 matched controls, strongly supporting the hypothesis of an inheritable trait. A candidate gene approach identified mutations in GJA5, SCN5A, SCN1B, NKX2.5 and TRPM4 genes. Trios analysis identified 19 de novo variants and 2630 compound heterozygous variants (ongoing analysis). In another project, we studied genotype-phenotype correlations on 439 SCN5A mutation carriers children. Conduction disorders were associated with truncation mutations and mutations localized in the transmembrane region. AVB was predictor of sudden death throughout follow-up. We shown in a 47 NKX2.5 mutation-positive patients series that, if phenotypic spectrum is dominated by septal defects and conduction abnormalities, patients are also exposed to high-grade AVB, dilated cardiomyopathy and sudden death. Lastly, a 64-institutions research project was started to assess characteristics of AVB associated with atrioventricular discordance. A better understanding of the genetic mechanisms underlying pediatric AVB and their genotype-phenotype correlations will help to improve patients' management. |
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| Variantes de titre : | Genetic and molecular basis of atrio-ventricular block diagnosed in utero or early childhood |
| Notes : | Description d'après la consultation, 2016-05-30 Titre provenant de l'écran-titre L'impression du document génère 472 p. École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 1087 - CNRS UMR 6291 (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Hervé Le Marec (Président du jury) ; Virginie Lambert, Alain Fraisse, Philippe Mabo (Membres du jury) ; Jean-Claude Daubert, Pierre Bordachar (Rapporteurs) Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 1089 Nantes (Laboratoire) 191492035 |
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| Bibliographie : | Bibliogr. [400 réf.] |