Développement de nouveaux antagonistes de l'interleukine-15

L IL-15 et l IL-2 sont deux cytokines fonctionnellement très proches et sont nécessaires à l activation et la prolifération des cellules immunitaires telles que les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. Le rôle activateur de l IL-15 et de l IL-2 fait de celles-ci deux acteurs importants dans les ma...

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Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Meghnem Dihia (Auteur), Jacques Yannick (Directeur de thèse), Mortier Erwan (Directeur de thèse), Saulquin Xavier (Président du jury de soutenance), Lecron Jean-Claude (Rapporteur de la thèse), Meresse Bertrand (Rapporteur de la thèse), Haspot Fabienne (Membre du jury), Manoury Bénédicte (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers 2008-2021 (Ecole doctorale associée à la thèse), Université Bretagne Loire 2016-2019 (Autre partenaire associé à la thèse), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Développement de nouveaux antagonistes de l'interleukine-15 / Dihia Meghnem; sous la direction de Yannick Jacques et de Erwan Mortier
Publié : 2016
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note sur l'URL : Accès au texte intégral
Note de thèse : Thèse de doctorat : Biologie, Médecine, Santé : Nantes : 2016
Conditions d'accès : Thèse confidentielle jusqu'au 09 décembre 2017.
Sujets :
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314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Xavier Saulquin (Président du jury) ; Fabienne Haspot, Bénédicte Manoury (Membre(s) du jury) ; Jean-Claude Lecron, Bertrand Meresse (Rapporteur(s)) 
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330 |a L IL-15 et l IL-2 sont deux cytokines fonctionnellement très proches et sont nécessaires à l activation et la prolifération des cellules immunitaires telles que les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. Le rôle activateur de l IL-15 et de l IL-2 fait de celles-ci deux acteurs importants dans les maladies auto-immunes et les maladies inflammatoires. Dans cette étude, nous avons développé un premier antagoniste nommé NANTIL-15 qui se fixe au récepteur IL-15Ra mais ne recrute pas la chaîne IL-15Rb et inhibe spécifiquement l'IL-15. Le NANTIL-15 n affecte pas l homéostasie des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ chez la souris. Dans un modèle murin d arthrite, le NANTIL-15 réduit les signes cliniques et le recrutement des lymphocytes T CD8+ dans le site inflammatoire. Le deuxième antagoniste développé est nommé BiG et se fixe au récepteur IL-2/15Rb avec une haute affinité mais ne recrute pas la chaîne IL-2/15Rg. BiG inhibe les fonctions effectrices de l IL-15 et de l IL-2 sur les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. En présence de la chaîne IL-2Ra, BiG n a aucun impact sur les fonctions de l IL-2 sur les cellules T-reg. Ainsi BiG favorise le ratio régulateur/effecteur du système immunitaire. Dans un modèle murin de greffe de peau, BiG permet de ralentir le rejet des greffons. Enfin des travaux réalisés sur la lignée de cellules humaines NK-92 et les cellules NK humaines primaires, ont permis de mettre en évidence une trans-présentation homotypique de l IL-15. En effet les cellules NK chargées avec l IL-15 et non l IL-2, trans-présentent cette IL-15 aux cellules NK voisines. Ce travail a également montré que cette trans-présentation homotypique est dépendante du contact physique entre les cellules et impliquerait les molécules d adhésion tel que LFA-1. 
330 |a L IL-15 et l IL-2 sont deux cytokines fonctionnellement très proches et sont nécessaires à l activation et la prolifération des cellules immunitaires telles que les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. Le rôle activateur de l IL-15 et de l IL-2 fait de celles-ci deux acteurs importants dans les maladies auto-immunes et les maladies inflammatoires. Dans cette étude, nous avons développé un premier antagoniste nommé NANTIL-15 qui se fixe au récepteur IL-15Ra mais ne recrute pas la chaîne IL-15Rb et inhibe spécifiquement l'IL-15. Le NANTIL-15 n affecte pas l homéostasie des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ chez la souris. Dans un modèle murin d arthrite, le NANTIL-15 réduit les signes cliniques et le recrutement des lymphocytes T CD8+ dans le site inflammatoire. Le deuxième antagoniste développé est nommé BiG et se fixe au récepteur IL-2/15Rb avec une haute affinité mais ne recrute pas la chaîne IL-2/15Rg. BiG inhibe les fonctions effectrices de l IL-15 et de l IL-2 sur les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. En présence de la chaîne IL-2Ra, BiG n a aucun impact sur les fonctions de l IL-2 sur les cellules T-reg. Ainsi BiG favorise le ratio régulateur/effecteur du système immunitaire. Dans un modèle murin de greffe de peau, BiG permet de ralentir le rejet des greffons. Enfin des travaux réalisés sur la lignée de cellules humaines NK-92 et les cellules NK humaines primaires, ont permis de mettre en évidence une trans-présentation homotypique de l IL-15. En effet les cellules NK chargées avec l IL-15 et non l IL-2, trans-présentent cette IL-15 aux cellules NK voisines. Ce travail a également montré que cette trans-présentation homotypique est dépendante du contact physique entre les cellules et impliquerait les molécules d adhésion tel que LFA-1. 
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371 0 |a Thèse confidentielle jusqu'au 09 décembre 2017 
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