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Régulation de l'expression de PD-1 sur des lymphocytes T spécifiques de mélanome et suivi immunologique de patients traités par immunothérapie anti-PD-1
Bien qu ayant bouleversé la prise en charge des patients atteints de mélanome, une large fraction de patients demeure réfractaire aux immunothérapies ciblant PD-1. La compréhension des mécanismes immunologiques associés aux réponses thérapeutiques et à la résistance tumorale est cruciale pour amélio...
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| Auteurs principaux : | , , , , , |
|---|---|
| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Régulation de l'expression de PD-1 sur des lymphocytes T spécifiques de mélanome et suivi immunologique de patients traités par immunothérapie anti-PD-1 / Sylvain Simon; sous la direction de Nathalie Labarrière |
| Publié : |
2016 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie Santé : Nantes : 2016 |
| Sujets : |
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| 214 | 1 | |d 2016 | |
| 230 | |a Données textuelles | ||
| 304 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 314 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers | ||
| 314 | |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) | ||
| 314 | |a Autre(s) contribution(s) : Marc Bonneville (Président du jury) ; Joëlle Gaschet (Membre(s) du jury) ; Paolo Dellabona, Eric Tartour (Rapporteur(s)) | ||
| 328 | 0 | |b Thèse de doctorat |c Biologie Santé |e Nantes |d 2016 | |
| 330 | |a Bien qu ayant bouleversé la prise en charge des patients atteints de mélanome, une large fraction de patients demeure réfractaire aux immunothérapies ciblant PD-1. La compréhension des mécanismes immunologiques associés aux réponses thérapeutiques et à la résistance tumorale est cruciale pour améliorer l efficacité thérapeutique.Malgré son rôle dans la régulation négative des réponses T anti-tumorales, PD-1 identifie également les lymphocytes T CD8+ réactifs aux tumeurs. Nous avons démontré que les clones T spécifiques d antigènes de mélanome PD-1+ possédaient une avidité fonctionnelle supérieure aux clones T incapables d exprimer PD-1 par régulation épigénétique. De plus, le blocage in vitro de PD-1 lors de la génération des LT à visée de transfert adoptif permet l obtention d effecteurs T aux fonctions optimisées.Le suivi des patients traités par anti-PD-1 a mis en évidence, chez tous les patients, des variations du répertoire T CD8+ spécifique de l antigène Melan-A. L expansion majoritaire de clonotypes de forte avidité fonctionnelle exprimant les récepteurs PD-1 et TIGIT est observée chez les patients répondeurs.Ces travaux ont montré qu en plus de son rôle régulateur, l expression de PD-1 est associée à l avidité fonctionnelle des LT spécifiques. De plus, l efficacité de l immunothérapie par anticorps anti-PD-1 semble corrélée à cette propriété car elle permet l émergence de clonotypes de forte avidité fonctionnelle hautement réactifs aux cellules tumorales. Ces LT peuvent être identifiés par la forte co-expression des récepteurs PD-1 et TIGIT qui apparaissent donc comme cibles de choix pour le développement d une combinaison thérapeutique dans le mélanome. | ||
| 330 | |a While having considerably modified melanoma-patients management, a large fraction of patients remains refractory to the immunotherapies targeting PD-1 axis. The understanding of immunological mechanisms involved in clinical efficacy or tumor resistance is crucial to further improve therapeutic efficiency. PD-1 has been largely documented as a major regulator of anti-tumor T cell responses, but it also identifies melanoma-reactive T lymphocytes. We have demonstrated that PD-1 positive melanoma-specific T cell clones exhibit higher functional avidity than T cell clones unable to induce PD-1 through epigenetic mechanisms. Furthermore, the in vitro PD-1 blockade during the generation of melanoma-specific T cells for adoptive cell transfer allows the production of T effectors with optimized functions.The immune follow-up of anti-PD-1 treated melanoma patients demonstrated substantial changes, in all patients, within the Melan-A specific T cell repertoire. We observed the emergence of high functional avidity clonotypes exhibiting PD-1 and TIGIT co-expression in responding patients.These studies demonstrated that PD-1 is associated with melanoma-specific T cells functional avidity. In addition, therapeutic efficacy of anti-PD-1 treatments is correlated to that property as it allows the emergence of clonotypes exhibiting high functional avidity and reactivity to tumor cells. These T lymphocytes co-express PD-1 and TIGIT, which could therefore represent suitable targets for further combined therapies. | ||
| 337 | |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF | ||
| 541 | | | |a Regulation of PD-1 expression on melanoma-specific T lymphocytes and immune follow-up of patients treated by anti-PD-1 immunotherapy |z eng | |
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