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Régulation de l'apoptose mitochondriale par E2F1 : implication de la localisation mitochondriale d'E2F1 et des intéractions engagées avec les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2
Le facteur de transcription E2F1 est une protéine versatile capable de réguler la progression du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose. Dans les tumeurs humaines, son activité est fréquemment dérégulée, conduisant à des effets oncogéniques ou suppresseurs de tumeur. Tandis que son acti...
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| Auteurs principaux : | , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Régulation de l'apoptose mitochondriale par E2F1 : implication de la localisation mitochondriale d'E2F1 et des intéractions engagées avec les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 / Celine Vuillier; sous la direction de Laurent Maillet |
| Publié : |
2016 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie cellulaire : Nantes : 2016 |
| Sujets : |
| Résumé : | Le facteur de transcription E2F1 est une protéine versatile capable de réguler la progression du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose. Dans les tumeurs humaines, son activité est fréquemment dérégulée, conduisant à des effets oncogéniques ou suppresseurs de tumeur. Tandis que son action dans le cycle cellulaire requière son activité transcriptionnelle, ses fonctions pro-apoptotiques n en sont qu en partie dépendante. Mon travail de thèse se concentre sur le rôle apoptotique de cette protéine, indépendant de son activité transcriptionnelle. Nos travaux ont mis en évidence une localisation mitochondriale constitutive d E2F1. Son adressage directement à ce compartiment provoque une apoptose, indépendante de la transcription, impliquant l effecteur Bak. De plus, la présence d E2F1 aux mitochondries sensibilise les cellules tumorales à l action pro-apoptotique des BH3-Only. Nos données indiquent qu E2F1 engage des interactions avec des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 : Bcl-xL et Mcl-1 et régule négativement leur mobilité intracellulaire. Or la dynamique de ces protéines est nécessaire à leur rôle pro-survie ; par conséquent, E2F1 interfère avec leur potentiel anti-apoptotique. Ces données définissent un nouveau mécanisme d action non transcriptionnel, par lequel E2F1 induit l apoptose des cellules tumorales, en interférant avec l activité des membres de la famille Bcl-2. Une pleine compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu pourrait permettre le développement d approches modulant les fonctions d E2F1 en faveur de son rôle suppresseur de tumeur pro-apoptotique sans pour autant induire son rôle oncogénique dépendant de la transcription. Transcription factor E2F1 is an ambivalent protein, able to regulate either cell cycle progression or apoptotic cell death. In human tumors, E2F1 activity is frequently deregulated, leading to oncogenic or tumor suppressor roles. Whereas its cell cycle effects essentially rely on its transcriptional activity, its pro-apoptotic function may only partly result from the transactivation of cell death genes. This study focus on the transcription independent pro-apoptotic functions of E2F1. Our data show that E2F1 is constitutively localized at the mitochondria. The direct targeting of E2F1 to this compartment leads to a Bak dependent apoptotic response without any cell death genes transactivation. Moreover, the increase of E2F1 at the mitochondria sensitizes tumor cells to the BH3-only mediated cell death. We discover an interaction between the transcription factor E2F1 and the anti-apoptotic members of the Bcl-2 family such as Bcl-xL and Mcl-1. The intracellular mobility of these proteins is important for their pro-survival role and E2F1 interferes with this property and decreases it. Our data argue that E2F-1 exerts a novel, transcription independent, mitochondrial pro-apoptotic pressure by modulating especially the anti-apoptotic function of Bcl-xL. Molecular understanding of this effect would help design approaches that modulate E2F-1 function in favor of apoptosis induction without promoting its transcription dependent oncogenic activity. |
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| Variantes de titre : | Mitochondrial apoptosis regulated by E2F1 : Involvement of the E2F1 mitochondrial targeting and interactions with the Bcl-2 Family anti-apoptotic members |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Immunité innée et immunothérapie (Angers) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Martine Amiot, Jonathan Lopez (Membre(s) du jury) ; Béatrice Eymin, Muriel Priault (Rapporteur(s)) |
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