Homéogènes Dlx, signalisation RANK/RANKL et ostéosarcomes

L ostéosarcome (OS), plus fréquente des tumeurs osseuses primitives malignes, se caractérise par une croissance ostéoïde parfois associée à une ostéolyse. Malgré les avancées thérapeutiques, le taux de survie reste faible (30 % à 5 ans si métastases ou chimiorésis-tances). De nouvelles approches thé...

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Auteurs principaux : Navet Benjamin (Auteur), Lezot Frédéric (Directeur de thèse), Blin-Wakkach Claudine (Président du jury de soutenance), Levi Giovanni (Rapporteur de la thèse), Mueller Christopher (Rapporteur de la thèse), Geoffroy Valérie (Membre du jury), Heymann Dominique auteur en médecine (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers 2008-2021 (Ecole doctorale associée à la thèse), Université Bretagne Loire 2016-2019 (Autre partenaire associé à la thèse), INSERM UMR 957 LPRO Nantes (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Homéogènes Dlx, signalisation RANK/RANKL et ostéosarcomes / Benjamin Navet; sous la direction de Frédéric Lezot
Publié : 2016
Accès en ligne : Accès Nantes Université
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Note de thèse : Thèse de doctorat : Biologie Médecine Santé : Nantes : 2016
Sujets :
Description
Résumé : L ostéosarcome (OS), plus fréquente des tumeurs osseuses primitives malignes, se caractérise par une croissance ostéoïde parfois associée à une ostéolyse. Malgré les avancées thérapeutiques, le taux de survie reste faible (30 % à 5 ans si métastases ou chimiorésis-tances). De nouvelles approches thérapeutiques ciblant la cellule tumorale et son environnement sont néces-saires. Les travaux présentés se sont intéressés aux poten-tiels facteurs pro-tumoraux que sont les gènes Dlx et à une signalisation clé de l environnement osseux (RANKL/RANK) susceptible d influer l agressivité tumo-rale. L OS étant une tumeur ostéoblastique, la famille Dlx a été choisie, car impliquée dans l ostéoblasto-genèse, et la signalisation RANKL/RANK, car voie car-dinale du couplage entre ostéoblastes et ostéoclastes. De plus un lien entre Dlx et signalisation RANK était suspecté. Les gènes Dlx1, Dlx4 et Rank non-exprimés dans l ostéoblaste sain le sont dans les lignées d OS. Des modulations d expression des Dlx et de Rank ont été réalisées afin d en évaluer l impact sur les cellules tumo-rales. L implication de la signalisation RANK/RANKL dans le microenvironnement tumoral a été analysée. La perturbation du remodelage est en faveur de la tumeur en participant à l établissement d un cercle vicieux entre la tumeur et l environnement. Les travaux ont établi l implication des Dlx, surtout Dlx4 pour lequel un nouveau transcrit codant a été ca-ractérisé. Cependant des études supplémentaires sont nécessaires. Concernant la signalisation RANK/RANKL, il s avère qu au-delà du cercle vicieux, important au stade d initiation tumorale, l expression de RANK par la tumeur s avère être un facteur pro-métastatique.
Osteosarcoma (OS), the most common malignant primary bone tumor, is characterized by an osteoid formation occasionally associated with osteolysis. De-spite therapeutic advances, the 5-years survival rate remains low (30% in case of metastasis or drug-resistance). New therapeutic approaches targeting the tumor cell and its environment are needed. Presented studies focused on potential pro-tumor factors namely Dlx genes and a key signaling pathway of the bone environment (RANKL / RANK) that may influence tumor aggressiveness. The OS is an osteo-blastic tumor and Dlx family was chosen due to its in-volvement in osteoblastogenesis. RANKL / RANK path-way was selected as it constitutes a main element in the coupling between osteoblasts and osteoclasts. A link between Dlx genes and RANK signaling was suspected. Dlx1, Dlx4 and Rank genes are not normally ex-pressed in osteoblasts but are present in the OS cell lines. Dlx and Rank expression modulations were real-ized to assess the impact on tumor cells. RANK / RANKL signaling involvement in the tumor microenvi-ronment was analyzed. Disruption of remodeling is in favor of the tumor taking part in the establishment of a vicious circle between tumor and environment. This work established the involvement of Dlx, espe-cially DLX4 to which a new coding transcript has been characterized. However, additional studies are needed. Regarding the RANK / RANKL signaling, it turns out that beyond the vicious circle, leading to tumor initiation stage, the RANK expression by the tumor proves to be pro-metastatic elements.
Variantes de titre : Dlx homeobox genes, RANK/RANKL signaling and osteosarcomas
Notes : Titre provenant de l'écran-titre
Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), INSERM UMR 957 LPRO (Nantes) (Laboratoire)
Autre(s) contribution(s) : Claudine Blin-Wakkach (Président du jury) ; Valérie Geoffroy, Dominique Heymann (Membre(s) du jury) ; Giovanni Levi, Christopher Mueller (Rapporteur(s))
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