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Ligands multivalents pour l'interaction par effet chélate avec les récepteurs nicotiniques et les lectines AFL et DC-SIGN
Les reconnaissances cellulaires sont souvent promues par des interactions multiples et simultanées entre des ligands et leurs récepteurs spécifiques. Ce principe de multivalence a inspiré la communauté scientifique pour accroitre l affinité d un ligand synthétique son récepteur. Différents effets de...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
|---|---|
| Collectivités auteurs : | , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Ligands multivalents pour l'interaction par effet chélate avec les récepteurs nicotiniques et les lectines AFL et DC-SIGN / Sami Brument; sous la direction de Sébastien Gouin et de Patrice Le Pape |
| Publié : |
2016 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Chimie organique, minérale, inductrielle : Nantes : 2016 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 03 novembre 2017. |
| Sujets : |
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| 230 | |a Données textuelles | ||
| 304 | |a Titre provenant de l'écran-titre | ||
| 314 | |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Matériaux, Matières, Molécules en Pays de la Loire (3MPL) (Le Mans) | ||
| 314 | |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes) (Laboratoire) | ||
| 314 | |a Autre(s) contribution(s) : Olivier Renaudet (Président du jury) ; Franck Halary, Gwladys Pourceau (Membre(s) du jury) ; Boris Vauzeilles (Rapporteur(s)) | ||
| 328 | 0 | |b Thèse de doctorat |c Chimie organique, minérale, inductrielle |e Nantes |d 2016 | |
| 330 | |a Les reconnaissances cellulaires sont souvent promues par des interactions multiples et simultanées entre des ligands et leurs récepteurs spécifiques. Ce principe de multivalence a inspiré la communauté scientifique pour accroitre l affinité d un ligand synthétique son récepteur. Différents effets de multivalence ont été identifiés parmi lesquels l effet chélate basé sur l interaction simultanée d un ligand avec plusieurs sites de reconnaissance d une protéine. Nous avons développé durant cette thèse trois séries ligands multivalents pour obtenir un effet chélate avec trois cibles : les récepteurs nicotiniques et les lectines AFL et DC-SIGN. Aspergillus fumigatus est un pathogène adhérant aux récepteurs fucosylés via la lectine hexavalente AFL. Nous avons développé des fucosides di-, hexa- et polyvalent dont les affinités pour AFL ont été évaluées par microcalorimétrie et par test cellulaire. Cela nous a permis d identifier un ligand hexavalent capable d inhiber l adhésion cellulaire des spores d A. fumigatus à des concentrations micromolaires. DC-SIGN est une lectine tétramérique reconnaissant les motifs mannose et utilisée comme voie d entrée infectieuse par le cytomégalovirus. Plusieurs structures à faible et haute valence (2, 4 et 89) de mannose nous ont permis d obtenir des composés très affins pour cette lectine avec des IC50 de l ordre du nanomolaire lors de tests d adhésion cellulaire. Enfin, nous avons développé des séries de composés multivalents pour l interaction avec les récepteurs nicotiniques pour une application potentielle aux maladies neurodégénératives. Ces ligands ont montré des propriétés antagonistes de l acétylcholine sur des récepteurs de type a7. | ||
| 330 | |a Cell recognitions are often promoted by multiple and simultaneous interactions between ligands and their specific receptors. This concept of multivalency has inspired the scientific community to increase the affinity of a synthetic ligand for his receptor. Various effects of multivalency have been identified, including the chelate binding mode based on the simultaneous interactions of a ligand with several binding sites of a protein. During this thesis, we have developed three families of multivalent structures to reach a chelate binding mode with three proteins: the nicotinic receptors and the DCSIGN and AFL lectins. Aspergillus fumigatus is a pathogen adhering to the fucosylated receptors through the hexavalent lectin AFL. We have developed di-, hexa and polyvalent fucosides whose affinities for AFL were evaluated by microcalorimetry and cellular assays. We identified a hexavalent ligand able to inhibit the cell adhesion of A. fumigatus spores at micromolar concentrations. DC-SIGN is a tetrameric lectin binding to mannose units, used in an infectious pathway by the cytomegalovirus. Several structures at low and high valency (2, 4 and 89) of mannose allowed us to reach high affinity for this lectin with IC50 in nanomolar range in the cell adhesion tests. Finally, we developed a series of multivalent compounds to interact with the nicotinic receptors for an application in neurodegenerative diseases. These ligands have shown antagonist properties on acetylcholine a7 type receptor. | ||
| 337 | |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF | ||
| 371 | 0 | |a Thèse confidentielle jusqu'au 03 novembre 2017 | |
| 541 | | | |a Multivalent ligands for the interactions by chelate binding mode with nicotinic receptors and lectins AFL and DC-SIGN |z eng | |
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