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Régulation de l'expression et de la sécrétion de l'alpha-synucléine dans le système nerveux entérique
L'a-synucléine.(a-syn) est une protéine liée à la maladie de Parkinson (MP). Des mutations ou des multiplications du gène de l'a-syn sont responsables de formes autosomiques dominantes de la MP et.des agrégats d'a-syn sont le composant principal des corps de Lewy, le marqueur histopat...
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| Auteurs principaux : | , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Régulation de l'expression et de la sécrétion de l'alpha-synucléine dans le système nerveux entérique / Sébastien Paillusson; sous la direction de Pascal Derkinderen |
| Publié : |
[Lieu de publication inconnu] :
[éditeur inconnu]
, 2012 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
|
| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Biologie. Neurosciences : Nantes : 2012 |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
Régulation de l'expression et de la sécrétion de l'alpha-synucléine dans le système nerveux entérique |
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| 330 | |a L'a-synucléine.(a-syn) est une protéine liée à la maladie de Parkinson (MP). Des mutations ou des multiplications du gène de l'a-syn sont responsables de formes autosomiques dominantes de la MP et.des agrégats d'a-syn sont le composant principal des corps de Lewy, le marqueur histopathologique de la maladie. Des études récentes montrent que les effets de l'a-syn peuvent aussi être extracellulaires. La distribution des corps de Lewy dans la MP est plus étendue qu'on ne le pensait. Braak a montré la présence d'agrégats d'a-syn dans le système nerveux entérique (SNE) aux stades précoces de la MP, et a suggéré que la maladie débuterait dans le tube digestif se propageant au SNC via l'innervation vagale. Étant donné l'importance de l' a-syn dans le développement de la MP et le rôle potentiel du SNE dans la physiopathologie de la maladie, nous avons étudié les mécanismes impliqués dans la régulation de l'expression et de la sécrétion de l'a-syn dans le SNE. Nous avons montré que l'activité neuronale augmente l'expression de l'ARNm et de la protéine a-syn dans des cultures primaires de SNE, via les canaux calciques de type L et la protéine kinase A. L'expression de l'a-syn est dépendante de la voie de signalisation Ras/ERK. Ces résultats sont confirmés in vivo chez la souris injectée avec du Bay K-8644 ou de la forskoline. Nous avons ensuite montré la sécrétion constitutive de l'a-syn par les neurones entériques et sa régulation par l'activité neuronale. En conclusion nous avons identifié des stimuli capables de réguler l'expression et la sécrétion de l'a-syn dans le SNE et qui peuvent être critiques dans la mise en place et la diffusion de la MP. | ||
| 330 | |a a-synuclein (a-syn) is a neuronal protein linked to Parkinson s disease (PD) Mutations or gene multiplication of a-syn are responsible for autosomal dominant forms of PD and aggregated a-syn has been shown to be the main component of the pathological hallmark of sporadic PD Moreover recent reports have shown that a-syn also exerts its effects extracellularly The distribution of a-syn pathology in PD is much greater than formerly appreciated Braak have determined that the appearance of a-syn aggregates occurs in the ENS during the earliest stage of PD This led Braak to postulate that PD pathology may begin in the gastrointestinal tract further spreading to the central nervous system (CNS) via the vagal innervation of the gut. Given the importance of a-syn for developing PD on one hand and the putative key role of the ENS in the pathophysiology of the disease on the other hand, we undertook the present study to investigate the mechanisms involved in the regulation of expression and secretion of a-syn in the ENS We showed that depolarization and forskolin increased a-syn mRNA and protein expression in primary cultures of ENS, through L-type calcium channel and protein kinase A a-syn expression is increased through a Ras/ERK pathway These results were confirmed in vivo in the ENS of mice injected with Bay K-8644 or forskolin. In a second set of experiments we showed that a-syn is secreted by enteric neurons and that this secretion is regulated by neuronal activity. In conclusion we have identified stimuli capable of regulating a-syn expression and secretion in the ENS, which could be critical in the initiation and the spreading of the pathological process in PD. | ||
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