NantilusÉtude de la nucléophosmine, nouvelle protéine associée à p38 MAPK, dans la réponse des cellules endothéliales à un stress oxydant aigu
Le compartiment microvasculaire est une cible importante du stress oxydant qui est un facteur majeur de la dysfonction endothéliale, notamment au cours d'exposition aux rayonnements ionisants. L'altération de l'endothélium induite par le stress oxydant est impliquée dans la toxicité r...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Étude de la nucléophosmine, nouvelle protéine associée à p38 MAPK, dans la réponse des cellules endothéliales à un stress oxydant aigu / Maëva Guillonneau; sous la direction de François Paris, Jacques Huot, Isabelle Corre |
| Publié : |
[Lieu de publication inconnu] :
[éditeur inconnu]
, 2015 |
| Description matérielle : | 1 vol. (193-[19] f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2015 |
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Étude de la nucléophosmine, nouvelle protéine associée à p38 MAPK, dans la réponse des cellules endothéliales à un stress oxydant aigu |
| Résumé : | Le compartiment microvasculaire est une cible importante du stress oxydant qui est un facteur majeur de la dysfonction endothéliale, notamment au cours d'exposition aux rayonnements ionisants. L'altération de l'endothélium induite par le stress oxydant est impliquée dans la toxicité radio-induite des tissus sains. Limiter les dysfonctions endothéliales est donc un enjeu important des traitements radiothérapeutiques actuels. Cet objectif nécessite une meilleure caractérisation de la signalisation du stress oxydant dans les cellules endothéliales. La voie p38 MAPK est incontournable dans la réponse au stress oxydant mais reste encore insuffisamment caractérisée. Par une approche protéomique, nous avons identifié la nucléophosmine (NPM) comme nouveau partenaire de p38 dans le cytoplasme des cellules endothéliales. La phosphatase PP2a est aussi associée à ce complexe NPM/p38. Nos travaux montrent que le stress oxydant (H2O2, 500 M) régule la déphosphorylation de NPM via PP2a, entraine sa dissociation rapide du complexe et favorise sa translocation vers le noyau. De plus, nous montrons que la présence de NPM déphosphorylée au noyau altère la réponse des cellules aux dommages à l'ADN induits par le stress oxydant. Le céramide sphingolipide membranaire est également un facteur important des voies de stress, particulièrement dans les cellules endothéliales. Notre étude aborde donc l'implication de ce sphingolipide dans la régulation de la voie NPM/p38. Une meilleure caractérisation de la voie p38 et de ses acteurs permettra d'identifier de potentielles cibles afin de limiter les dysfonctions endothéliales et leurs conséquences délétères sur les tissus environnants. The microvascular compartment is a significant target of oxidative stress that is a major factor in endothelial dysfunction, especially during exposure to ionizing radiation. The alteration of endothelium induced by oxidative stress is involved in radiation-induced toxicity of normal tissues. Limiting endothelial dysfunction is therefore an important issue of current radiotherapeutic treatments. This objective requires a better characterization of oxidative stress signaling in endothelial cells. p38 MAPK pathway is essential in oxidative stress response but still insufficiently characterized. By using a proteomic approach, we identified nucleophosmin (NPM) as a new partner of p38 in the cytoplasm of endothelial cells. PP2a phosphatase is also associated with the NPM/p38 complex. Our work shows that oxidative stress (H2O2, 500 M) regulates the NPM dephosphorylation via PP2a, causes rapid dissociation of the complex, and promotes its translocation to the nucleus. In addition, we show that the presence of NPM dephosphorylated at T199 in the nucleus alters the cellular response to DNA damage induced by oxidative stress. The membrane sphingolipid ceramide is also an important factor in stress pathways, particularly in endothelial cells. Our study describes the involvement of this sphingolipid in the regulation of NPM/p38 pathway. A better characterization of the p38 pathway and its actors provided by our study will identify potential targets in order to limit endothelial dysfunction and its deleterious effect on surrounding tissues. |
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| Variantes de titre : | Study of nucleophosmin, a new p38 MAPK partner, in endothélial cells response to acute oxidative stress |
| Notes : | Thèse soutenue en co-tutelle École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE Partenaire(s) de recherche : Centre de recherche du CHU de Québec. Canada Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 892 - 6299 CNRS (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Béatrice Charreau, Jean-Yves Masson (Membres du jury) ; Corinne DUPUY, Laurent Morel (Rapporteur(s)) |
| Bibliographie : | Bibliogr. f. 157-190 |