NantilusGénétique et physiopathologie des dystrophies valvulaires mitrales non-syndromiques
Le prolapsus valvulaire mitral (PVM) est une pathologie cardiaque fréquente (2,5% de la population) et une cause majeure de chirurgie valvulaire. Le PVM peut être sporadique ou familial avec une forte implication de facteurs génétiques méconnus à ce jour. Nous avons cherché à identifier de nouveaux...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Génétique et physiopathologie des dystrophies valvulaires mitrales non-syndromiques / Antoine Rimbert; sous la direction de Jean-Jacques Schott, Hervé Le Marec |
| Publié : |
[Lieu de publication inconnu] :
[éditeur inconnu]
, 2015 |
| Description matérielle : | 1 vol. (197 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Génétique moléculaire : Nantes : 2015 |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduit comme:
Génétique et physiopathologie des dystrophies valvulaires mitrales non-syndromiques |
| Résumé : | Le prolapsus valvulaire mitral (PVM) est une pathologie cardiaque fréquente (2,5% de la population) et une cause majeure de chirurgie valvulaire. Le PVM peut être sporadique ou familial avec une forte implication de facteurs génétiques méconnus à ce jour. Nous avons cherché à identifier de nouveaux gènes impliqués dans les formes familiales de PVM non-syndromique par des approches de séquençage nouvelle génération, de génotypage haut débit, de modèles cellulaires et animaux. A partir d'analyses d'identité par descendance et de séquençage d'exome, nous avons identifié, grâce à l'étude de 18 familles, APC, DOCK1, ANK2 et PTPRF (impliqués dans le remodelage du cytosquelette et dans les voies de la valvulogénèse) comme de nouveaux gènes responsables de PVM. Nous avons ensuite développé un kit de séquençage ciblé pour les régions codantes de 78 gènes identifiés par séquençage d'exome ou candidats et l'avons utilisé pour 272 patients atteints de PVM. Ainsi 4 variants rares non-synonymes ont été identifiés dans le gène ARHGAP24 qui coségrègent au sein de familles atteintes de PVM de type dégénérescence fibro-élastique (FED). Les tests fonctionnels montrent que ces mutations sont des pertes de fonction. Nous avons enfin identifié un enrichissement en variants rares dans des gènes impliqués dans la valvulogénèse grâce à des tests d'enrichissement comparant 272 patients PVM à des individus contrôles. Ce travail identifie ARHGAP24 comme le premier gène de PVM de type FED et suggère l'implication d'APC, DOCK1, ANK2 et PTPRF dans le PVM de type Barlow. Les genes identifiés ciblent des mécanismes clés de l'homéostasie de la VM, de la valvulogénèse et de la réponse au stress mécanique. Mitral Valve Prolapse (MVP) is a common cardiac disease (2.5% of the general population) and is a leading cause for valve surgery. MVP can be sporadic or familial with a strong genetic background however its genetic background remains poorly understood. Here we aim to identify new causative genes involved in the pathogenesis of familial non-syndromic MVP using Next Generation Sequencing, high throughput genotyping, cellular and animal models. We first applied Whole Exome Sequencing and Identity By Descent analysis to identify genetic variations responsible for MVP in 18 affected families. This approach identified APC, DOCK1, ANK2 and PTPRF as new potential genes involved in key functions of MVP pathogenesis (cytoskeleton remodeling and developmental pathways). Second, we have developed a custom kit to capture and sequence coding regions of 78 genes identified by exome sequencing or their likely implication in valve development and applied it to 272 MVP patients. Among them, we identified four rare ARHGAP24 missense variants which co-segregate with MVP in families. In vitro and in vivo experiments showed that all mutations are loss of function and lead to fibroelastic deficiency (FED) type of MVP. Finally, we applied burden tests to test for a significant enrichment in rare coding variations (minor allele frequency <0.1%) compare to control individuals. Preliminary results identified enrichment in genes involved in valvulogenesis. This work identifies ARHGAP24 as the first gene for FED type of MVP and suggests APC, DOCK1, ANK2 and PTPRF for Barlow type MVP. All genes target key mechanisms that modify MV homeostasis, valvulogenesis and mechanical stress adapted response. |
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| Variantes de titre : | Genetics and physiopathology of mitral non-syndromic valvular dystrophies |
| Notes : | École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 1087 - CNRS UMR 6291(Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Catherine Boileau, Thierry Le Tourneau (Membre(s) du jury) ; Stéphane Zaffran, Erwan Donal (Rapporteur(s)) |
| Bibliographie : | Bibliogr. f. 172-197 [268 ref.] |