NantilusDéveloppements d'iminosucres multivalents et étude de leurs affinités sur les glycosidases
Malgré les efforts de recherche importants consentis pour le développement d inhibiteurs de glycosidases, très peu de molécules ont atteint le stade de médicaments. Ce constat s explique aisément par la complexité d avoir un inhibiteur qui possède à la fois une affinité importante mais également une...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français anglais |
| Titre complet : | Développements d'iminosucres multivalents et étude de leurs affinités sur les glycosidases / Yoan Brissonnet; sous la direction de Sébastien Gouin ; co-directeur de thèse David Deniaud |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2014 |
| Description matérielle : | 1 vol. (173 p.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Chimie organique, Glycochimie : Nantes : 2014 |
| Disponibilité : | Publication autorisée par le jury |
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Développements d'iminosucres multivalents et étude de leurs affinités sur les glycosidases Reproduit comme: Développements d'iminosucres multivalents et étude de leurs affinités sur les glycosidases |
| Résumé : | Malgré les efforts de recherche importants consentis pour le développement d inhibiteurs de glycosidases, très peu de molécules ont atteint le stade de médicaments. Ce constat s explique aisément par la complexité d avoir un inhibiteur qui possède à la fois une affinité importante mais également une sélectivité envers une seule et unique cible. Récemment, la possibilité d accroitre considérablement ces deux paramètres a été rapportée grâce à la conception d inhibiteurs multivalents. L objectif de ce travail de thèse a été de développer des iminosucres multivalents dont certains paramètres structuraux varient, comme la topologie des ligands ou la valence, afin d étudier les aspects fondamentaux qui régissent les interactions multivalentes dans l inhibition de glycosidases. La synthèse de ligands à faible valence (inférieure ou égale à 8) mais de structuration spatiale contrôlée, nous a tout d abord permis d observer une amélioration importante d affinité, qui est dépendante de la distribution spatiale des iminosucres. Nous avons également obtenu une sélectivité accrue envers Jb man. De plus, un effet multivalent a aussi été observé sur une mannosidase d intérêt biologique de la famille GH38. Des analyses AFM ont permis de montrer la formation d agrégats, confirmé par DLS, qui pourraient expliquer les augmentations d affinité observées. Ensuite, la synthèse de différents ligands multivalents, à base de déoxynojirimycine et déoxymannojirimycine, de très haute valence, comprise entre 20 et 900, a été effectuée afin de déterminer l influence de la valence dans l inhibition des glycosidases. Les évaluations biologiques effectuées sur cinq glycosidases, mono et oligomériques, ont permis d identifier deux enzymes sensibles aux effets multivalents, Jb man et l -L-fucosidase de thermotoga maritima. Durant ces tests, un comportement particulièrement intéressant d accélération de la catalyse enzymatique a pu être observé sur trois enzymes, démontrant ainsi que ces composés ultravalents peuvent aussi jouer le rôle d activateurs enzymatiques. Despite significant research efforts made for the development of monovalent glycosidases inhibitors, few molecules reached the markets. This fact is easily explained by the complexity to obtain an inhibitor which possesses both a strong affinity and selectivity toward the targeted glycosidase. Recently, the possibility to significantly increase these two parameters was shown with multivalent glycosidase inhibitors. The aim of the thesis has been to develop multivalent iminosugars displaying various structural parameters, such as ligand s topology or valence, in order to study fundamental aspects governing multivalents interactions for the inhibition of glycosidases. The synthesis of low valency ligands (<= 8) with controlled topology, allowed us to observe a strong increase of affinity and selectivity with -mannosidase from Jack bean (Jb man). Interestingly, a multivalent effect was also observed with a biologically relevant mannosidase from the GH 38 family. AFM and DLS analysis showed the formation of aggregates which potentially explain the increased affinity. Finally, the synthesis of ligands with much higher valencies (between 20 and 900), based on deoxynojirimycin and deoxymannojirimycin was perform to determine the influence of the valency on the affinity towards specific glycosidases. The biological assays made on five glycosidases, mono and oligomerics, allowed used to identify a new enzyme sensitive to multivalency, the alpha-L-fucosidase from thermotoga maritima. During these tests, we observed an increased enzymatic catalysis on three enzymes, demonstrating that ultravalents compounds can also play the role of enzymatic activators, and therefor moduling enzymatic activity. |
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| Variantes de titre : | Developments of multivalent iminosugars and study of their affinities on glycosidases |
| Notes : | Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale, Matière, Molécules, Matériaux en pays de Loire (3MPL) (Nantes) Autre(s) contribution(s) : Charles Tellier (Président du jury) ; Christine Gravier-Pelletier, (Membre(s) du jury) ; Yves Bleriot, Didier Boturyn (Rapporteur(s)) |
| Bibliographie : | Bibliogr p.170-173. |