NantilusImplication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l'induction de la mort cellulaire en réponse à l'inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2
Le BH3-mimétique ABT-737 est un analogue fonctionnel de l'ABT-263 (Navitoclax), un agent anticancéreux inhibant efficacement certains membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. La réponse apoptotique induite par l'ABT-737 est déterminée a priori par l'existence des complexes entre...
Enregistré dans:
| Auteur principal : | |
|---|---|
| Collectivités auteurs : | , , , |
| Autres auteurs : | , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l'induction de la mort cellulaire en réponse à l'inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 / Janic Le Pen; sous la direction de Frédérique Braun, Laurent Maillet |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2014 |
| Description matérielle : | 1 vol. (196 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire : Nantes : 2014 |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduit comme:
Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l'induction de la mort cellulaire en réponse à l'inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 |
| LEADER | 06018cam a2200517 4500 | ||
|---|---|---|---|
| 001 | PPN187419310 | ||
| 003 | http://www.sudoc.fr/187419310 | ||
| 005 | 20240425055200.0 | ||
| 029 | |a FR |b 2014NANT31VS | ||
| 100 | |a 20150720d2014 k y0frey0103 ba | ||
| 101 | 0 | |a fre |d fre |d eng | |
| 102 | |a FR | ||
| 105 | |a a m 000yy | ||
| 106 | |a r | ||
| 181 | |6 z01 |c txt |2 rdacontent | ||
| 181 | 1 | |6 z01 |a i# |b xxxe## | |
| 182 | |6 z01 |c n |2 rdamedia | ||
| 182 | 1 | |6 z01 |a n | |
| 200 | 1 | |a Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l'induction de la mort cellulaire en réponse à l'inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 |f Janic Le Pen |g sous la direction de Frédérique Braun, Laurent Maillet | |
| 210 | |a [S.l.] |c [s.n.] |d 2014 | ||
| 215 | |a 1 vol. (196 f.) |c ill. |d 30 cm | ||
| 314 | |a École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) | ||
| 314 | |a Autre(s) partenaire(s) : Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE | ||
| 320 | |a Bibliogr. f. 165-188 [313 réf.] | ||
| 328 | 0 | |b Thèse de doctorat |c Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire |e Nantes |d 2014 | |
| 330 | |a Le BH3-mimétique ABT-737 est un analogue fonctionnel de l'ABT-263 (Navitoclax), un agent anticancéreux inhibant efficacement certains membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. La réponse apoptotique induite par l'ABT-737 est déterminée a priori par l'existence des complexes entre les membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2 et les homologues anti-apoptotiques, que ce composé inhibe (Bcl-2, Bcl-xL, ) ou non (Mcl-1 ). Dans cette étude, nous nous sommes interessés à l'implication des voies de suppression tumorale p53 et pRb E2F1 dans l'apoptose induite par l'ABT-737. Nous avons démontré que le suppresseur de tumeur p53 est un acteur majeur de la mort induite par l'inhibition conjointe de Bcl-2, Bcl-xL, mais aussi de Mcl-1. Cette fonction de p53 est liée à sa capacité de déclencher l'activation complète de Bax par des mécanismes indépendants de la transcription. Nous avons par ailleurs démontré que dans un contexte muté pour p53, la voie pRb/E2F1 contrecarre la résistance cellulaire à l'ABT-737.Nous avons observé qu'à la suite d'un traitement à l'ABT-737, une activation sub-létale des caspases entraine le clivage de pRb. Le complexe du fragment clivé p68Rb avec E2F1 contribue à l'amplification de l'activation des caspases et la mort cellulaire via la transactivation de Noxa, qui inhibe Mcl-1principal frein à l'ABT-737. Nos données suggèrent que les voies de suppression tumorales p53 et E2F1 favorisent la sensibilité des cellules cancéreuses à l'ABT-737. L'utilisation, en clinique, de combinaisons composées de l'ABT-263 et de molécule réactivant ces voies, telle que la Nutlin-3a, pourrait s'avérer particulièrement prometteuse. | ||
| 330 | |a The BH3-mimetic ABT-737 is a functional analogue of ABT-263 (Navitoclax), an anticancer agent potentially inhibiting some Bcl-2 homologues. Apoptotic response induced by ABT-737 is determined a priori by the existence of complexes between pro-apoptotic Bcl-2 family members and Bcl-2 homologues that this compound disrupts (Bcl-2, Bcl-xL ) or not (Mcl-1 ). However, other parameters are also involved in the treatment response In this study, we investigate the implication of tumor suppression pathway p53 and pRb/E2F1 in apoptosis induced by ABT-737. Our results indicate that p53 is required for efficient apoptosis in response to the inhibition of Bcl-2, Bcl-xL, and also Mcl-1. Moreover, we showed that the apoptotique function of p53 is linked to its ability to trigger complete Bax activation by transcription independent mechanisms. We also demonstrate that the pRB/E2F1 pathway constitutes an efficient way to overcome cellular resistance to ABT-737, in cells with dysfunctional p53. We observe that following ABT-737 treatment, a sublethal activation of caspases can lead to cleavage of pRb. The cleaved fragment p68Rb forms a complex with E2F1 that transactivates Noxa that inhibit Mcl-1, resulting in amplification of caspases activation and cell death. Our data suggest that tumor suppression pathway p53 and E2F1 may allow to sensitive cancer cells to ABT-737. Thus, the use of drug that reactivates those pathway, as Nutlin-3a, may have clinical utility in treatment of patient when combined with orally bioavailable compound ABT-263. | ||
| 456 | | | |0 187424691 |t Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l'induction de la mort cellulaire en réponse à l'inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 |f Janic Le Pen |c [S.l.] |n [s.n.] |d 2014 | |
| 541 | | | |a Implication of tumor suppression pathways p53 and pRb/E2F1 in cell death trigger by inhibition of anti-apoptotic members of Bcl-2 family |z eng | |
| 606 | |3 PPN033816913 |a Apoptose |3 PPN027253139 |x Thèses et écrits académiques |2 rameau | ||
| 606 | |3 PPN114600996 |a Facteur de transcription E2F1 |3 PPN040839486 |x Dissertations universitaires |2 fmesh | ||
| 606 | |3 PPN059852682 |a Protéines p53 |3 PPN027253139 |x Thèses et écrits académiques |2 rameau | ||
| 606 | |3 PPN101679106 |a Gène BCL-2 |3 PPN027253139 |x Thèses et écrits académiques |2 rameau | ||
| 606 | |3 PPN154373672 |a Protéines de liaison à la protéine du rétinoblastome |3 PPN040839486 |x Dissertations universitaires |2 fmesh | ||
| 686 | |a 610 |2 TEF | ||
| 700 | 1 | |3 PPN187419094 |a Le Pen |b Janic |f 1987-.... |4 070 | |
| 702 | 1 | |3 PPN076685411 |a Braun |b Frédérique |4 727 | |
| 702 | 1 | |3 PPN149480822 |a Maillet |b Laurent |4 727 | |
| 712 | 0 | 2 | |3 PPN026403447 |a Université de Nantes |c 1962-2021 |4 295 |
| 712 | 0 | 2 | |3 PPN076954927 |a Nantes Université |b Pôle Santé |b UFR Médecine et Techniques Médicales |c Nantes |4 985 |
| 712 | 0 | 2 | |3 PPN187401039 |a Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE |c 2009-2015 |4 985 |
| 712 | 0 | 2 | |3 PPN132250160 |a École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers |c 2008-2021 |4 996 |
| 801 | 3 | |a FR |b Abes |c 20170405 |g AFNOR | |
| 979 | |a SAN | ||
| 930 | |5 441092101:535828713 |b 441092101 |a 14 NANT 31-VS |j g | ||
| 998 | |a 734106 | ||