TY - THES A1 - Bah Nourdine A2 - Barillé-Nion Sophie AB - Les poisons des microtubules, comme le paclitaxel, sont des composés qui modifient la dynamique des microtubules, et bloquent les cellules en mitose par non-satisfaction du point de contrôle mitotique. La principale cible du point de contrôle mitotique est l'APC/C, une ligase E3 qui régule la dégradation de protéines importantes pour la progression de la mitose. Un de ces substrats est la cycline BI, le cofacteur essentiel à l'activité de Cdk1 , et par conséquent essentiel pour le maintien de la mitose. Sous paclitaxel, le point de contrôle mitotique est actif, et cela aboutit à un blocage en mitose du à l'inhibition d'APC/C via la séquestration de Cdc20. Cet arrêt mitotique peut aboutir à plusieurs devenirs cellulaires, notamment la mort mitotique et l'échappement à l'arrêt mitotique. Nous nous sommes intéressés au rôle de Bcl-xl, dans la réponse cellulaire à l'arrêt mitotique induit par le paclitaxel, et l'extinction de Cdc20, dans des lignées de cancer du sein. Il apparaît que la mort mitotique induite par le paclitaxel ou l'extinction de Cdc20 n'est pas dépendante des caspases, ni de Bax et Bak. L'extinction de Bcl-xl , ou le traitement par l'ABT-737, pendant l'arrêt mitotique induit une conversion de la mort mitotique en une apoptose classique dépendante des caspases et de Bax. Ce switch dans l'activité de Bcl-xl (protection/induction de l'apoptose par libération de Bax) est dépendant de sa phosphorylation sur la sérine 62, au cours de l'arrêt mitotique, phosphorylation qui module sa capacité à interagir avec Bax. L'exploitation clinique de ces données (en accord avec d'autres récemment publiées) suggère d'associer ABT-737 (inhibition de Bcl-xl ) et taxanes pour favoriser la réponse des cellules tumorales aux antimitotiques vers une mort mitotique majoritaire. AB - Antimitotic agents such as microtubule inhibitors (paclitaxel) are widely used in cancer therapy while new agents blocking mitosis onset are currently in development. All these agents impose a prolonged mitotic arrest in cancer cells that relies on sustained activation of the spindle assembly checkpoint and may lead to subsequent cell death by incompletely understood molecular events. We have investigated the role played by anti-apoptotic Bcl-2 family members in the fate of mitotically arrested mammary tumor cells treated with paclitaxel, or depleted in Cdc20, the activator of the anaphase promoting complex. Under these conditions, a weak and delayed mitotic cell death occurs that is caspase- and Bax/Bak-independent. Moreover, BH3 profiling assays indicate that viable cells during mitotic arrest are primed to die by apoptosis and that Bcl-xL is required to maintain mitochondrial integrity. Consistently, Bcl-xL depletion, or treatment with its inhibitor ABT-737 (but not with the specific Bcl-2 inhibitor ABT-199), during mitotic arrest converts cell response to antimitotics to efficient caspase and Bax-dependent apoptosis. Apoptotic priming under conditions of mitotic arrest relies, at least in part, on the phosphorylation on serine 62 of Bcl- xL, which modulates its interaction with Bax and its sensitivity to ABT-737. The phospho-mimetic S62D-Bcl-xL mutant is indeed less efficient than the corresponding phospho-deficient S62A-Bcl-xL mutant in sequestrating Bax and in protecting cancer cells from mitotic cell death or yeast cells from Bax-induced growth inhibition. Our results provide a rationale for combining Bcl-xL targeting to antimitotic agents to improve clinical efficacy of antimitotic strategy in cancer therapy. AU - Bah Nourdine CY - [S.l.] DA - 2013 ST - Contrôle du déclenchement de l'apoptose pendant l'arrêt mitotique par l'homologue de Bcl-2, Bcl-xL KW - Mitose Thèses et écrits académiques KW - Gène BCL-2 Thèses et écrits académiques KW - Apoptose Thèses et écrits académiques KW - Sein Cancer Thèses et écrits académiques KW - Paclitaxel Thèses et écrits académiques KW - Protéine Bid Dissertations universitaires KW - Points de contrôle du cycle cellulaire Dissertations universitaires LA - français PB - [s.n.] SP - 1 vol. (XXIV-192 f.) ST - Contrôle du déclenchement de l'apoptose pendant l'arrêt mitotique par l'homologue de Bcl-2, Bcl-xL TI - Contrôle du déclenchement de l'apoptose pendant l'arrêt mitotique par l'homologue de Bcl-2, Bcl-xL Y2 - 2024/03/28 ER -