Résistance au témozolomide dans le glioblastome multiforme : rôle de l'induction du HBEGF

Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale hautement réfractaire au traitement. Ces dernières années l'utilisation du témozolomide (TMZ), un agent alkylant, couplé à la radiothérapie a permis d'augmenter la survie des patients mais celle-ci reste en moyenne inférieure à un a...

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Détails bibliographiques
Auteur principal : Séry Quentin (Auteur)
Collectivités auteurs : Université de Nantes (Organisme de soutenance), Université de Nantes -- Unité de Formation et de Recherche de Médecine et des Techniques Médicales (Autre partenaire associé à la thèse), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (Ecole doctorale associée à la thèse)
Autres auteurs : Vallette François (Directeur de thèse), Gratas-Rabbia-Ré Catherine (Directeur de thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Résistance au témozolomide dans le glioblastome multiforme : rôle de l'induction du HBEGF / Quentin Séry; sous la direction de François Vallette, Catherine Gratas-Rabbia-Ré
Publié : [S.l.] : [s.n.] , 2014
Accès en ligne : Accéder à la ressource
Note de thèse : Reproduction de : Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé. Cancérologie : Nantes : 2014
Sujets :
Documents associés : Reproduction de: Résistance au témozolomide dans le glioblastome multiforme
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314 |a École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) 
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330 |a Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale hautement réfractaire au traitement. Ces dernières années l'utilisation du témozolomide (TMZ), un agent alkylant, couplé à la radiothérapie a permis d'augmenter la survie des patients mais celle-ci reste en moyenne inférieure à un an. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés dans un premier temps au rôle des protéines pro-apoptotiques Bax et Bak dans l'apoptose induite par le TMZ. Nous avons pu mettre en évidence un rôle proéminent de l'axe Mcl-1/Bak dans l'induction de l'apoptose en réponse au TMZ. Le récepteur à tyrosine kinase EGFR est impliqué dans l'oncogenèse des GBMs primaires (35-45% d'amplification) mais aussi dans la résistance au traitement. Dans un second temps nous avons donc analysé l'expression de ligands d'EGFR et mis en évidence une surexpression du HBEGF en réponse au TMZ dans deux lignées n'exprimant pas l'enzyme de réparation MGMT principal facteur de résistance au TMZ. Contre-intuitivement le HBEGF n'a pas de rôle dans la résistance mais s'est révélé être impliqué dans la dégradation de Mcl-1 induite par le TMZ. Ce rôle est indépendant de l'activité de l'EGFR. Nos résultats suggèrent l'implication de la protéine cochaperonne BAG-1 et de la déubiquitinase USP9X dans ce mécanisme. Globalement, nos résultats identifient Bak comme l'inducteur principal de l'apoptose après un traitement par le TMZ, proposent un nouveau mécanisme de dégradation de Mcl-1 et mettent en avant un rôle du HBEGF dans la réponse au traitement indépendamment de son récepteur EGFR. De plus, ils identifient BAG-1 comme partenaire privilégié du HBEGF et l'implique dans la régulation de Mcl-1 par sa déubiquitinase USP9X. 
330 |a Glioblastoma multiforme (GBM) is a cerebral tumor highly refractory to treatment. Over the past years the akylating agent temozolomide (TMZ) associated with radiotherapy has improved the survival of patients but overall survival is still inferior to one year. During this thesis, we first examine the role of pro-apoptotic proteins Bax and Bak in TMZ-induced apoptosis and highlighted the major role of Mcl-1/Bak axis in TMZ mediated apoptosis. The tyrosine kinase receptor EGFR is implicated in primary GBMs oncogenesis (35-45% of amplification) and in resistance to treatment. Then we analyzed expression of EGFR ligands and founded an up-regulation of HBEGF in response to TMZ in two cell lines without expression of the repair enzyme MGMT the main resistance factor to TMZ. Counter-intuitively HBEGF is not involved in resistance but in TMZ-induced Mcl-1 degradation. This role is independent of EGFR activity. Implication of HBEGF in Mcl-1 degradation has no effect on caspases activity after TMZ treatment. Among the few known intracellular partners of HBEGF the chaperone protein BAG-1 is implicated in Mcl-1 expression maintenance. Indeed BAG-1 regulates Mcl-1 through its deubiquitinase USP9X. TMZ enable HBEGF/BAG-1 interactions and disable USP9X/Mcl-1 interactions. Our results then identify Bak as the main apoptosis inducer in response to TMZ, propose a new mechanism for the induced degradation of Mcl-1 and highlight a new role of HBEGF independently of its receptor EGFR. Moreover they identify BAG-1 as a favored partner of HBEGF and implicate it in Mcl-1 regulation via its deubiquitinase USP9X. 
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