Impact du polymorphisme génétique sur l expression endothéliale de MICA : rôle de la mutation MICA A5.1 dans le rejet de greffe caractérisation d un nouvel épissage alternatif de MICA

La molécule MICA est une protéine très polymorphe exprimée, dans des conditions physiologiques, par un nombre restreint de types cellulaires, incluant les cellules endothéliales (CE). Bien que la fréquence de l'immunisation anti-MICA et son implication dans le rejet de greffe aient été montrées...

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Bibliographic Details
Main Author : Tonnerre Pierre (Auteur)
Corporate Authors : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), Université de Nantes Unité de Formation et de Recherche de Médecine et des Techniques Médicales (Autre partenaire associé à la thèse), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (Ecole doctorale associée à la thèse)
Other Authors : Charreau Béatrice (Directeur de thèse), Loirand Gervaise (Directeur de thèse)
Format : Thesis
Language : français
Title statement : Impact du polymorphisme génétique sur l expression endothéliale de MICA : rôle de la mutation MICA A5.1 dans le rejet de greffe : caractérisation d un nouvel épissage alternatif de MICA / Pierre Tonnerre; sous la direction de Béatrice Charreau, Gervaise Loirand
Published : [S.l.] : [s.n.] , 2012
Physical Description : 1 vol. (295 f.)
Note de thèse : Thèse de doctorat : Biologie médecine santé. Immunologie et génétique : Nantes : 2012
Subjects :
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Description
Summary : La molécule MICA est une protéine très polymorphe exprimée, dans des conditions physiologiques, par un nombre restreint de types cellulaires, incluant les cellules endothéliales (CE). Bien que la fréquence de l'immunisation anti-MICA et son implication dans le rejet de greffe aient été montrées par plusieurs études cliniques, les conditions de cette allo-immunisation demeurent mal connues. Par ailleurs, le génotypage de MICA n'est pas réalisé en routine et peu d'informations sont disponibles pour détecter un éventuel mismatch entre donneur et receveur avant la greffe ni prédire une allo-immunisation spécifique de MICA. Par une approche intégrative associant des techniques de biologie moléculaire et cellulaire et utilisant une collection de CE issues de donneurs d'organes, nous apportons la preuve que la mutation MICA AS.l modifie fortement l'expression endothéliale de MICA et constitue un facteur de risque pour le développement d'anticorps anti-MICA, post-greffe. MICA est un ligand du récepteur activateur NKG2D porté par les cellules NK et les lymphocytes T CD8+ et T yô, cellules impliquées dans les mécanismes de l'immunité innée. Nous associons l'expression de la mutation MICA AS.l par le donneur d'organe à une protection du receveur vis à vis de la réactivation du virus BK post- transplantation. L'analyse de l'expression du gène MICA au sein de notre collection de CE nous a permis de mettre en évidence un nouvel épissage alternatif de MICA. Nous associons la présence de ces transcrits à une mutation en 5' de l'intron 4 de MICA. En conclusion, ce travail a permis la mise en évidence de l'impact du polymorphisme génétique sur l'expression endothéliale de MICA et l'identification de nouveaux facteurs de risque pour le contrôle de l'allo-immunisation et des complications virales.
MICA is a highly polymorphic surface protein that is basally expressed by a restricted set of cells induding graft's endothelial cells (EC) and constitutes a ligand for the activating NKG2D receptor expressed on NK and CD8+T cells. Although specifie antibodies (Abs) against MICA associated with kidney allograft rejection, MICA genotyping is not routinely undertaken and the molecular basis for anti-MICA allosensitization is unknown. Using an integrated approach induding immunogenetic and cellular biology, we show that MICA AS.l genetic variant has a strong impact on MICA expression by graft's EC and may be a risk factor to consider in transplant allo-imune humoral responses. ln contrast, we provide the first evidence for association between the expression of MICA AS.l mutation, carried by transplant donors, and a protection against BK virus replication after kidney transplantation. By investigating MICA transcripts in graft ECs, we identified new alternative spliced forms of MICA mRNA. We associate these new transcripts to a mutation located in intron 4 of MICA. AlI together, these findings contribute to bring new insights on the role of MICA gene polymorphism in transplant immunology and to identify new risk factors.
Variantes de titre : Impact of MICA gene polymorphisms on endothélial cell expression : Implication of MICA A5.1 mutation in graft rejection & Identification of new alternative spliced forms of MICA
Bibliography : Bibliogr. p. 234-272 [450 réf.]