Synthèse de nouveaux composés hydroxy-bisphosphoniques ciblant le système osseux, à potentialité anti-inflammatoire : étude d une nouvelle méthode de synthèse de dérivés hydroxy-bisphophonates - Aoun Sameh ([s.n.], 2012)
Le tissu osseux est un tissu conjonctif composé d'une fraction minérale (hydroxyapatite : Ca10(PO4)6(OH)2 et d'une fraction organique contenant de nombreuses cellules spécialisées (ostéoclastes, ostéoblastes...). Ces différents constituants sont en équilibre interne et tout disfonctionnement conduit à l'apparition de pathologies chroniques (ostéoporose, ). Peu d'agents thérapeutiques conventionnels ont une affinité et une sélectivité pour l'os, à l'exception des bisphosphonates (Bps) et hydroxy-bisphosphonates (HBPs) analogues synthétiques du pyrophosphate endogène dans lesquels un atome de carbone remplace l'atome central d'oxygène. Devant la nécessité de développer des thérapies complémentaires visant notamment à traiter les pathologies osseuses dures (arthritique, tumeurs osseuses...), nous avons cherché à concevoir une nouvelle famille de molécules bifonctionnelles qui devra répondre à plusieurs critères : le ciblage spécifique du tissu osseux (via un vecteur hydroxy-bisphosphonique présentant une activité anti-résorptive potentielle ) et la libération locale d'un agent anti-inflammatoire porté par ce vecteur . Au cours de ce travail nous avons d'abord étudié et validé une nouvelle méthode douce pour la préparation de composés hydroxy-bisphosphoniques à partir d'un précurseur acide carboxylique. Cette méthode nous a permis de réaliser la synthèse totale de nouveaux agents thérapeutiques, à activité anti-inflammatoire potentielle, portant un AINS. Afin de développer une nouvelle approche synthétique de ces molécules bifonctionnelles par synthèse convergente, une étude mettant en jeu la réaction de cycloaddition de Huisgen a été engagée avec des précurseurs comportant la fonction hydroxy-bisphosphonique libre. Les molécules finies à visée anti-inflammatoire ont été évaluées in vitro et in vivo au sein du laboratoire LPRO-U957 (Faculté de médecine Nantes).
Keywords: Etidronique acide; Hydroxyapatite; Promédicaments; Acycloxyborate Synthèse multi-étapes Anti-résorptif Inflammation Cycloaddition Huisgen; Thèses et écrits académiques