NantilusCaractérisation de réponses lymphocytaires T spécifiques de l'antigène de mélanome MELOE-1 chez les sujets sains et effet de la costimulation 4-1BB sur la survie des lymphocytes T CD8
L'injection de longs peptides comportant à la fois des épitopes lymphocytaires T CD8 et CD4 représente une approche prometteuse pour la vaccination anti-tumorale et l'antigène de mélanome MELOE-1 constitue une cible d'intérêt pour ce type d'immunothérapie. Nous avons montré l...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Caractérisation de réponses lymphocytaires T spécifiques de l'antigène de mélanome MELOE-1 chez les sujets sains et effet de la costimulation 4-1BB sur la survie des lymphocytes T CD8 / Anne Rogel; sous la direction de François Lang |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2010 |
| Description matérielle : | 1 vol. (233 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Pharmacie. Biologie. Immunologie : Nantes : 2010 |
| Sujets : |
| Résumé : | L'injection de longs peptides comportant à la fois des épitopes lymphocytaires T CD8 et CD4 représente une approche prometteuse pour la vaccination anti-tumorale et l'antigène de mélanome MELOE-1 constitue une cible d'intérêt pour ce type d'immunothérapie. Nous avons montré l'existence d'un répertoire T CD4 spécifique de MELOE-1 chez les individus sains puis nous avons identifié deux nouveaux épitopes CD4, présentés dans des contextes CMH-II distincts, proches de l'épitope CD8 déjà décrit. Nous avons également démontré que des cellules dendritiques chargées avec le long peptide MELOE-1 22-46 incluant ces trois épitopes peuvent stimuler à la fois des réponses T CD8 et CD4. Enfin, nous avons étudié les modalités de présentation des différents épitopes par les cellules dendritiques. Ces résultats suggèrent que MELOE-1 22-46 constitue un bon candidat pour le développement de vaccins peptidiques dans le mélanome. Dans une seconde partie, nous avons étudié l'effet d'une forme recombinante de 4-1BBL humain sur la survie des lymphocytes T CD8. Le rôle positif de la costimulation 4-1BB dans la survie de ces cellules et la génération de cellules mémoires, notamment via l'augmentation de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, a été largement documenté. De façon inattendue, nous avons montré que dans certaines conditions d'activation, le 4-1BBL diminue l'expression de Bcl-xL par les lymphocytes T CD8 et que cet effet semble restreint aux cellules naïves. Ces résultats suggèrent un effet différentiel du 4-1BBL sur les lymphocytes T CD8 naïfs et mémoires et doivent être pris en compte dans les stratégies thérapeutiques basées sur la costimulation 4-1BB. The injection of long peptides containing both CD8 and CD4 T cell epitopes is a promising approach for anti-tumor vaccination and the melanoma antigen MELOE-1 represents an interesting target for such immunotherapy strategies. We showed the existence of a MELOE-1 specific CD4 T cell repertoire in healthy donors and we identified two new CD4 epitopes, presented in distinct MHC-II molecules, next to the previously described CD8 epitope. Besides, we demonstrated that dendritic cells loaded with the MELOE-1 22-46 long peptide, including these three epitopes, could induce both CD8 and CD4 T cell responses. Finally, we studied the requirements for presentation of the different epitopes by dendritic cells. These results suggest that MELOE-1 22-46 represents an attractive candidate for the developpement of peptide vaccines in melanoma. In the second part of this work, we studied the effect of a recombinant form of the human 4-1BBL on CD8 T cell survival. The positive role of 4-1BB costimulation in the survival of these cells and the generation of memory cells, mainly via the increase of the anti-apoptotic protein Bcl-xL, has been well documented. Unexpectedely, we showed that in some stimulation conditions, 4-1BBL reduces Bcl-xL expression by CD8 T cells and that this effect seems to be restricted to naive cells. These results suggest a differential effect of this costimulation molecule on naive and memory CD8 T cells and must be taken account in therapeutic strategies based on 4-1BB costimulation. |
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| Variantes de titre : | Specific T cell responses against MELOE-1 melanoma antigen in heathy subjects and effect of 4-1BB costimulation on CD8 T lymphocytes survival |
| Bibliographie : | Bibliogr. f. 179-233 [521 réf.] |