NantilusAltération du système bêta-adrénertique cardiaque au cours de la cardiotoxicité induite par la doxorubicine
La doxorubicine (Dox) est un puissant antitumoral, très utilisé en clinique mais associé à une cardiotoxicité conduisant à une insuffisance cardiaque (IC) sévère et irréversible. Il a été montré que l'administration précoce d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion associée à un b-blo...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Altération du système bêta-adrénertique cardiaque au cours de la cardiotoxicité induite par la doxorubicine / Nolwenn Merlet; sous la direction de Chantal Gauthier et Bertrand Rozec |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2011 |
| Description matérielle : | 1 vol. (246 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Physiologie cardio-vasculaire : Nantes : 2011 |
| Sujets : |
| Résumé : | La doxorubicine (Dox) est un puissant antitumoral, très utilisé en clinique mais associé à une cardiotoxicité conduisant à une insuffisance cardiaque (IC) sévère et irréversible. Il a été montré que l'administration précoce d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion associée à un b-bloquant pouvait améliorer la fonction cardiaque de ces patients, suggérant un rôle important du système b-adrénergique (b-AR) dans cette pathologie. Le but de la première partie de ce travail de thèse a été de développer un modèle de rat en phase précoce de cardiotoxicité chronique à la Dox puis d'y évaluer précisément le remodelage b-AR cardiaque. Nous avons observé que l'expression b1-AR est diminuée malgré une fonction préservée, notamment par l'augmentation d'activité de l'adénylate cyclase. L'expression b2-AR est augmentée et corrélée à une augmentation de la fonction. Enfin, ni l'expression ni la fonction b3-AR ne sont modifiées. L'IC liée à la Dox se caractérise donc par un remodelage du système b-AR cardiaque, comme décrit pour d'autres formes d'IC. Au stade terminal de l'IC chez l'homme, une sous-expression b1-AR et une surexpression b3-AR sont décrites. Cependant, le rôle précis de chaque sous-type b-AR dans l'évolution de l'IC est mal connu. Nous envisageons donc de réaliser, dans un modèle de rat sain, des variations d'expression cardiaque de chaque sous-type b-AR (surexpression par vecteur adénoviral, sous-expression par siRNA) et d'évaluer les conséquences de ces variations sur le plan hémodynamique et sur le remodelage b-AR. Dans ce contexte, le second objectif de ce travail a été de mettre au point une technique d'injection intracardiaque de vecteur adénoviral chez le rat. Anthracyclines, like doxorubicin (Dox), are very efficient chemotherapeutic agents but there use is limited by the possible development of severe cardiotoxicity leading to progressive and irreversible heart failure (HF). A recent clinical trial reported that early administration of angiotensin converting enzyme inhibitor associated with b-blocker can improve cardiac function of those patients with HF due to dox (Dox-HF), meaning an important role of b-adrenergic (b-AR) system in this pathology, The aim of this PhD work was to develop a rat model of early chronic Dox-cardiotoxicity and then to assess cardiac b-AR system in this model. Thus, we observed that b1-AR expression was decreased but its function was preserved, due to an increased adenylyl cyclase activity b2-AR expression was increased and was correlated with an increased function. Finally, neither b3-AR expression nor function were altered in our model. Thus, Dox-HF is characterized by an important cardiac b-AR system remodeling, as described in other forms of HF. At end stage of human HF, a b1-AR down-expression and a b3-AR over-expression was described. However, the precise role of each cardiac bAR in HF development is weakly known. In a healthy rat model, we plan to modulate cardiac b-AR expressions (over-expression by adenoviral vector or down-expression by siRNA) and to assess the consequences on hemodynamic parameters and cardiac b-AR remodeling. In this context, the second aim of this PhD work was to develop an intracardiac injection method in rat, using an adenoviral vector. |
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| Variantes de titre : | Cardiac beta-adrenergic system assessment in doxorubicin-induceb cardiotoxicity |
| Bibliographie : | Bibliogr. f. 173-200 [400 réf.] |