Mise au point d'une thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar de type 1 par des AAV 8 recombinants

La maladie de Crigler-Najjar de type 1 (CN-1) est une pathologie autosomique récessive très rare due à un déficit complet en Bilirubine UDP-Glucuronosyl Transférase (UGT1A1), une enzyme du métabolisme de la bilirubine. L'accumulation de bilirubine dans le sérum se traduit par un ictère intense...

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Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Flageul Maude (Auteur), Ferry Nicolas médecin (Directeur de thèse), Nguyen Tuan Huy (Directeur de thèse)
Collectivités auteurs : Nantes Université Pôle Santé UFR Médecine et Techniques Médicales Nantes (Autre partenaire associé à la thèse), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers 2008-2021 (Ecole doctorale associée à la thèse), Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Mise au point d'une thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar de type 1 par des AAV 8 recombinants / Maude Flageul; sous la direction de Nicolas Ferry, Tuan Huy Nguyen
Publié : [S.l.] : [s.n.] , 2009
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note de thèse : Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Biologie Médecine Santé. Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique : Nantes : 2009
Sujets :
Documents associés : Reproduction de: Mise au point d'une thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar de type 1 par des AAV 8 recombinants
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200 1 |a Mise au point d'une thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar de type 1 par des AAV 8 recombinants  |b Ressource électronique  |f Maude Flageul  |g sous la direction de Nicolas Ferry, Tuan Huy Nguyen 
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325 1 |a La thèse papier est la seule version officielle 
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330 |a La maladie de Crigler-Najjar de type 1 (CN-1) est une pathologie autosomique récessive très rare due à un déficit complet en Bilirubine UDP-Glucuronosyl Transférase (UGT1A1), une enzyme du métabolisme de la bilirubine. L'accumulation de bilirubine dans le sérum se traduit par un ictère intense pouvant entraîner des troubles neurologiques très graves. Le traitement actuel de CN-1 est la photothérapie. Cependant, le seul traitement curatif reste la transplantation hépatique. CN-1 est un bon modèle pour la thérapie génique car l'histologie du foie est préservée, et il existe un modèle animal, le rat Gunn. Parmi les vecteurs de thérapie génique se trouvent les virus adéno-associés, ou AAV. Ils présentent l'avantage de transduire des cellules en division ou quiescentes, et ne sont pas issus de virus pathogènes, contrairement à d'autres vecteurs. Leur efficacité a été démontrée pour le traitement de nombreuses maladies métaboliques telles que l'hémophilie B. La première partie de ce projet concernait l'utilisation de vecteurs AAV chez le jeune rat Gunn. La correction de l'hyperbilirubinémie fut transitoire, et des phénomènes intégratifs observés. La seconde partie de l'étude s'appliqua ensuite à mesurer les risques potentiels liés à cette intégration grâce à un protocole utilisant un agent promoteur de tumeurs chez le rat, le 2-acétylaminofluorène. Les résultats obtenus n'indiquèrent pas de risque tumorigène particulier. Enfin, dans la dernière partie de cette étude, des AAV dits self complementary , furent utilisés afin de corriger CN-1 chez le rat Gunn adulte. Le suivi des animaux montra une diminution significative de l'hyperbilirubinémie à long terme. En conclusion, les vecteurs AAVr ne semblent pas adaptés au traitement des maladies métaboliques héréditaires dans le modèle du jeune rat. Les niveaux de transduction à long terme sont très faibles, malgré la persistance du transgène sous forme intégrée au niveau de quelques hépatocytes. Ces phénomènes intégratifs semblent aléatoires, cependant de nouvelles expérimentations sont nécessaires afin de confirmer cette hypothèse. Les vecteurs AAVsc ont par contre permis la correction à long terme de l'hyperbilirubinémie chez le rat Gunn adulte. Cette étude va se poursuivre chez le primate non-humain, et pourrait ainsi constituer une première étape vers le développement d'un essai clinique de CN-1, qui pourrait ensuite être appliqué à d'autres maladies métaboliques héréditaires. 
330 |a Crigler-Najjar type 1 disease (CN-1) is a very rare, recessive inherited disorder due to a total lack in Bilirubin UDP-Glucuronosyl Transferase (UGT1A1), an enzyme of bilirubin metabolism. The accumulation of bilirubin in the serum results in an intense jaundice, and can lead to sever neurological troubles. The current treatment for CN-1 is phototherapy. However, the only curative treatment is still liver transplantation. CN-1 is a good model for gene therapy because liver histology is preserved, and there is an animal model, the Gunn rat. Among all gene therapy vectors are the adeno-associated viruses. They can transduce dividing or quiescent cells, and don t come from pathogenic viruses, contrarily to other vectors. Their efficiency has been proved for the recovery of metabolic diseases such as hemophilia B. The first part of this project was about the use of AAV vectors in the young Gunn rat. The correction of hyperbilirubinemia was transient, and integrative phenomena were observed. The second part of the study applied to measure the potential risks due to this integration with a protocol using a tumour promoting agent in rat, the 2-acetylaminofluorene. No particular risk of tumorigenesis was seen. In the last part of this study, AAV self complementary were used to correct CN-1 in the adult Gunn rat. The follow-up of animals showed a significant decrease of hyperbilirubinemia in the long-term. In conclusion, AAVr don t seem to be adapted to the treatment of hereditary metabolic diseases in the young rat model. Transduction levels in the long-term are very weak, in spite of integrated forms in some hepatocytes. These integrative phenomena seem to appear randomly, however new experiments will be necessary to confirm this hypothesis. AAVsc vectors led to the long-term correction of hyperbilirubinemia in the adult Gunn rat. This study will continue in the non-human primate model, and could be the first step towards the development of a clinical trial for CN-1, which could then be applied to other hereditary metabolic diseases. 
337 |a Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF 
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