Inhibition sélective de la costimulation CD28-CD80/86 en transplantation : mécanismes d'action des cellules régulatrices

La transplantation est actuellement un des seuls recours pour palier à une dysfonction chronique d'un organe. Cependant, elle implique obligatoirement un traitement immunosuppresseur à vie ayant d'importants effets secondaires (cancer, infection, néphrotoxicité, ). L'établissement d&#...

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Bibliographic Details
Main Author : Dilek Nahzli (Auteur)
Corporate Authors : Nantes Université Pôle Santé UFR Médecine et Techniques Médicales Nantes (Autre partenaire associé à la thèse), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (Ecole doctorale associée à la thèse), Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance)
Other Authors : Vanhove Bernard (Directeur de thèse)
Format : Thesis
Language : français
Title statement : Inhibition sélective de la costimulation CD28-CD80/86 en transplantation : mécanismes d'action des cellules régulatrices / Nahzli Dilek; sous la direction de Bernard Vanhove
Published : [S.l.] : [s.n.] , 2011
Physical Description : 1 vol. (212 f.)
Note de thèse : Thèse de doctorat : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Immunologie : Nantes : 2011
Subjects :
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Description
Summary : La transplantation est actuellement un des seuls recours pour palier à une dysfonction chronique d'un organe. Cependant, elle implique obligatoirement un traitement immunosuppresseur à vie ayant d'importants effets secondaires (cancer, infection, néphrotoxicité, ). L'établissement d'une tolérance spécifique au donneur demeure donc un objectif majeur en transplantation, car elle seule permettrait de renoncer à l'immunosuppression chronique. C'est dans cette démarche, que le travail de cette thèse a porté sur le blocage sélectif de la voie de costimulation CD28/CD80-86, et non CTLA-4/CD80-86, promouvant l'induction de mécanismes régulateurs voire tolérogènes en transplantation, en bloquant la voie activatrice tout en maintenant intacte la voie inhibitrice. Ainsi, l'objectif de notre travail a été d'étudier, dans un premier temps, les mécanismes mis en place dans un modèle de tolérance dû au blocage de CD28 en allotransplantation rénale chez le rat, associé à une accumulation de cellules myéloïdes suppressives dans le sang. L'analyse du transcriptome de ces cellules nous a permis de mettre en évidence une diminution de l'expression de la chemokine CCL5 dans ces cellules, mais également dans le sang des animaux tolérants. Par ailleurs, la formation d'un gradient de CCL5 en faveur des greffons chez les animaux tolérants induirait le recrutement de lymphocytes T régulateurs CCR5+ au niveau des greffons, favorisant ainsi l'établissement d'une tolérance. Dans un second temps, cette thèse a eu pour but d'explorer les effets de FR104, un antagoniste monovalent non activateur de CD28, sur la synapse immunologique chez l'homme. Ainsi, seul le blocage sélectif de CD28 permet d'empêcher la formation de synapse immunologique stable entre le lymphocyte T effecteur et la cellule présentatrice d'antigène (CPA), alors qu'au contraire il augmente le temps de contact entre le lymphocyte T régulateur et la CPA, ces mécanismes étant dépendants de CTLA-4. Ces recherches ont contribué a apporter des éléments nouveaux quant aux rôles et mécanismes d'une nouvelle stratégie thérapeutique immunorégulatrice.
Transplantation is currently used for treatment of end-stage organ diseases. However, solid-organ transplantation requires a heavy treatment for the patients who are subjected to chronic immunosuppression which has several secondary effects, such as infections, cancers, nephrotoxicity. Therefore the establishment of a donor-specific tolerance remains a major goal in transplantation. Thus, this PhD work focused on the selective blockade of the CD28/CD80-86 costimulatory pathway, without impairing CTLA-4/CD80-86, thereby promoting the induction of tolerogenic or regulatory mechanisms in transplantation by blocking the activating interaction while preserving the inhibitory pathway. The first objective of our work was to study those mechanisms involved in a tolerance model in renal allotransplantation in rats, where an accumulation of myeloid suppressor in the blood was found. Transcriptome analysis of these cells allowed us to observe a decreased expression of CCL5 chemokine in these cells, but also in the blood of tolerant animals. The formation of a CCL5 graft-to-periphery gradient in tolerant animals induces the recruitment of CCR5+ regulatory T cells in the grafts, thus promoting tolerance establishment. In a second part, this work aimed at exploring the effects of FR104, a monovalent antagonistic CD28 antibody, on the immunological synapse in humans. Only the CD28 selective blockade prevented formation of stable immunological synapses between T effector cells and antigen-presenting cell (APC), whereas on the contrary it increased the contact time between regulatory T cells and APC, these mechanisms being CTLA-4 dependent. Thus, these researches illustrate new elements regarding the roles and mechanisms of a new specific immunoregulatory therapeutic strategy.
Variantes de titre : Selective inhibition of CD28/CD80-86 costimulation in transplantation: mechanisms of action of regulatory cells
Bibliography : Bibliogr. f. 168-180 [720 réf.]