Rejet vasculaire aigu en xénotransplantation et incompatibilité de la voie de la protéine C dans une combinaison porc- primate

La xénotransplantation d'organes vascularisés entre espèces discordantes telle que porc sur primate est soumise à une suite de réactions immunologiques majeures aboutissant immédiatement à un rejet hyperaigu (RHA) ou plus tardivement à un rejet vasculaire aigu (RVA) lorsque des animaux donneurs...

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Auteur principal : Roussel Jean-Christian (Auteur)
Collectivités auteurs : Université de Nantes -- Unité de Formation et de Recherche de Médecine et des Techniques Médicales (Autre partenaire associé à la thèse), École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (Ecole doctorale associée à la thèse), Université de Nantes (Organisme de soutenance)
Autres auteurs : Blancho Gilles (Directeur de thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Rejet vasculaire aigu en xénotransplantation et incompatibilité de la voie de la protéine C dans une combinaison porc- primate / Jean Christian Roussel; sous la direction de Gilles Blancho
Publié : [S.l.] : [s.n.] , 2009
Accès en ligne : Accéder à la ressource
Note de thèse : Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Immunologie : Nantes : 2009
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Documents associés : Reproduction de: Rejet vasculaire aigu en xénotransplantation et incompatibilité de la voie de la protéine C dans une combinaison porc- primate
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200 1 |a Rejet vasculaire aigu en xénotransplantation et incompatibilité de la voie de la protéine C dans une combinaison porc- primate  |b Ressource électronique  |f Jean Christian Roussel  |g sous la direction de Gilles Blancho 
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230 |a Données textuelles 
320 |a Bibliogr. [176 réf.] 
325 1 |a La thèse papier est la seule version officielle 
328 0 |z Reproduction de  |b Thèse de doctorat  |c Médecine. Immunologie  |e Nantes  |d 2009 
330 |a La xénotransplantation d'organes vascularisés entre espèces discordantes telle que porc sur primate est soumise à une suite de réactions immunologiques majeures aboutissant immédiatement à un rejet hyperaigu (RHA) ou plus tardivement à un rejet vasculaire aigu (RVA) lorsque des animaux donneurs transgéniques pour des molécules régulatrices du complément humain sont utilisés. Nous avons au cours de cette thèse, démontré que le RVA était également soumis à une activation du complément par des xénoanticorps naturels et que les lésions histologiques majeurs thrombotiques qui le caractérisent pouvaient être accentuées par une incompatibilité moléculaire d'espèce touchant les mécanismes régulateurs de l'hémostase, notamment au niveau de la voie de la protéine C. Nous avons démontré que la thrombomoduline porcine, bien que capable de fixer la thrombine humaine, était un très faible cofacteur d'activation de la protéine C et de TAFI, un inhibiteur de la fibrinolyse. Cette barrière moléculaire peut en partir être surmontée in vitro en surexprimant l'EPCR (Endothelal protein C recepteur) qui est un puissant stimulant de cette voie d'activation. Cette hypothèse a été testée in vivo par la génération d'une souris transgénique pour la molécule humaine de l'EPCR. Cette souris transgénique pour l'EPCR humaine présente également des propriétés anti-inflammtoires et anticoagulantes protectrices dans des modèles d'ischémie- reperfusion rénale et de maladie thrombo-embolique induite. Nous avons enfin montré que la voie d'inhibition du facteur tissulaire était par contre fonctionnelle dans une combinaison porc-primate. 
330 |a Transplantation of vascularized organs between discordant species such as pig and primate is hampered by a series of immunological responses leading rapidly to hyperacute rejection or lately to acute vascular rejection (AVR) if transgenic organs for human complement regulatory molecules are used. We have demonstrated that complement activation by natural xenoantibodies was also involved in the pathogenesis of AVR and molecular incompatibilities in the coagulation cascade, especially in the protein C pathway, may contribute to the rejection associated microvascular thrombosis. We have shown that pig thrombomodulin can bind thrombin and inhibit its procoagulant activity but is a poor cofactor for the activation of human protein C and TAFI. This molecular incompatibility can be in vitro partially resolved by over-expressing EPCR, which is an enhancer of the protein C activation. To confirm in vivo this hypothesis, we generated a transgenic mice for human EPCR. We also found that transgenic overexpression of human EPCR confers protection against inflammation and coagulation. Finally, we study the efficiency of pig TFPI to regulate human tissue factor pathway and we found that there are no apparent incompatibilities between pig TFPI and the human tissue factor pathway. 
337 |a Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF 
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